La Agencia Europea del Medicamento (EMA) recomendó este jueves otorgar una autorización de comercialización condicional al medicamento Paxlovid, de la compañía Pfizer, por lo que se convertirá en el primer antiviral oral en la Unión Europea para tratar el covid-19.

La pastilla servirá para “adultos que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de que la enfermedad se vuelva grave”, dijo la EMA en un comunicado.

Paxlovid contiene dos principios activos, PF-07321332 y ritonavir, que se administran en dos comprimidos diferentes que deben tomarse una vez cada 24 horas durante cinco días.

El primer activo reduce la capacidad del virus para multiplicarse en el cuerpo, mientras que el segundo prolonga la acción de PF-07321332, es decir, le permite permanecer más tiempo en el cuerpo.

Para llegar a su conclusión, la EMA realizó un estudio con dos grupos, uno que recibió Paxlovid y otro al que le fue administrado un placebo.

Durante el mes siguiente, el 0,8 % (8 de 1039) de los pacientes que recibieron Paxlovid estuvieron hospitalizados durante más de 24 horas, en comparación con el 6,3 % (66 de 1046) de los que ingirieron el placebo. No hubo muertes en el grupo del antiviral de Pfizer, mientras que en el segundo se produjeron nueve defunciones.

“Paxlovid es el primer antiviral oral para uso doméstico en nuestra cartera y tiene el potencial de marcar una diferencia real para las personas con alto riesgo de progresión a covid grave”, declaró en un comunicado la comisaria europea de Sanidad, Stella Kyriakides, tras aprobar el fármaco.

La EMA había ya otorgado licencia al Paxlovid para casos de emergencia, bajo decisión individual de las autoridades nacionales.

España adquirió de manera bilateral 344.000 dosis de Paxlovid, que se sumarán a las que le corresponda por la compra centralizada que realice la UE.

El fármaco de Pfizer es el sexto contra el Sars-CoV-2 autorizado en la Unión Europea (anakinra, regdanvimab, tocilizumab, casirivimab/imdevimab, remdesivir y sotrovimab), cuyos servicios analizan en fase inicial otros medicamentos contra la enfermedad de la pandemia (ixagevimab/cilgavimab) y otros dos de cara a una pronta autorización (molnupiravir y baricitinib).

“Estamos haciendo un buen progreso en nuestra segunda línea de defensa: terapias prometedoras que pueden hacer una contribución real para mitigar el impacto de la covid”, añadió la comisaria de Sanidad en un comunicado.

Kyriakides agregó que la Comisión sigue trabajando con los Estados miembros en reforzar la respuesta terapéutica contra el coronavirus, incluida la identificación de nuevas vacunas tras la aprobación de seis profilácticos en la UE (Biontech-Pfizer, Moderna, Astrazeneca, Johnson & Johnson y Novavax), y otras cuatro en fases iniciales de análisis (Sputnik V, Sinovac, Sanofi y Valneva).

Con información de EFE.

IG

El arsenal terapéutico antiviral frente a la infección por el virus SARS-CoV-2 se amplió tras la autorización por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el pasado 22 de diciembre, del medicamento Paxlovid de la compañía farmacéutica Pfizer.

La FDA emitió una Autorización de Uso de Emergencia (EUA, por sus siglas en inglés) para el empleo de Paxlovid en el tratamiento de el Covid-19 de intensidad leve a moderada, en sujetos adultos y pacientes pediátricos (de 12 años de edad o mayores que pesen al menos 40 kilogramos), que den positivo en las pruebas de SARS-CoV-2 y que presenten un alto riesgo de enfermar gravemente, incluyendo la hospitalización o la muerte.

Previamente, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un aviso, el 16 de diciembre de 2021, en virtud del artículo 5(3) del Reglamento 726/2004, permitiendo a las autoridades de los Estados miembros de la Unión Europea el suministro y el uso de Paxlovid, en contextos de uso de emergencia, para tratar a pacientes adultos con COVID-19 que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a una enfermedad grave.

Y el 31 de diciembre también fue autorizada en el Reino Unido, tras un comunicado de la Agencia Reguladora de Salud y Medicinas (MHRA), en el que informaba de que este medicamento es “seguro y efectivo”, reduciendo las posibilidades de hospitalización y muerte en pacientes adultos de alto riesgo.

¿Qué es el Paxlovid?

Paxlovid es un preparado a base de dos antivirales: uno de nuevo desarrollo, el nirmatrelvir, y otro clásico, ampliamente utilizado en otras infecciones virales, el ritonavir, empacados conjuntamente para su uso oral. Este fármaco sólo se dispensará bajo prescripción médica y debe tomarse lo antes posible tras el diagnóstico de el Covid-19, dentro de los cinco días siguientes a la aparición de los síntomas.

Hay que tener presente que Paxlovid no está autorizado para la prevención de la enfermedad o para el tratamiento posterior a la exposición al SARS-CoV-2, ni tampoco para el inicio del tratamiento en personas que requieren hospitalización debido a un cuadro grave. Y, por supuesto, tampoco constituye una alternativa a la vacunación frente a el Covid-19.

¿Cómo funciona el Paxlovid?

El nirmatrelvir (PF-07321332) es un agente antiviral que posee una elevada biodisponibilidad por vía oral, según se ha puesto de manifiesto en el ensayo clínico con voluntarios sanos NCT04756531.

Este antiviral actúa inhibiendo la proteasa 3C (3CLPRO), también conocida como MPRO. Esta es la principal enzima que participa en la maduración proteolítica del coronavirus, mediando en la escisión de las poliproteínas PP1a y PP1ab (Figura 1).

Teniendo en consideración que otras proteínas funcionales, como la ARN polimerasa, la endoribonucleasa y la exoribonucleasa, se generan mediante la escisión de dichos péptidos, las proteínas no estructurales (incluidas las proteasas) no pueden liberarse para realizar sus funciones, inhibiéndose así la replicación viral. Por lo tanto, parece evidente que utilizar a la enzima 3CLPRO como blanco terapéutico permitiría inhibir la maduración viral y mejorar la respuesta inmune innata del huésped contra el SARS-CoV-2.

Por su parte, el ritonavir es otro agente inhibidor de la proteasa de ciertos virus, como el VIH, que fue aprobado en 1996 para el tratamiento combinado de pacientes con sida. Pero su función principal como integrante del Paxlovid es su papel como desacelerador de la destrucción biológica del nirmatrelvir, potenciando su permanencia en el organismo durante más tiempo en concentraciones más altas.

El ritonavir es un potenciador farmacológico ideal porque inhibe dos etapas clave del metabolismo de muchos fármacos, incluido el nirmatrelvir. En primer lugar, inhibe el denominado metabolismo de primer paso, que se produce durante el proceso de absorción de los medicamentos. Los enterocitos que recubren el intestino contienen tanto la CYP3A4, una de las isoenzimas clave del citocromo P450 asociada al metabolismo de los fármacos, como la glicoproteína P, un transportador de eflujo que puede bombear eficazmente los fármacos fuera de la pared intestinal y devolverlos a la luz intestinal.

El ritonavir parece inhibir ambas proteínas y, en consecuencia, puede aumentar la concentración en sangre de los fármacos coadministrados que son diana de estas enzimas, como es el caso del nirmatrelvir. En segundo lugar, el ritonavir inhibe también la CYP3A4 en el hígado, colaborando a incrementar así la semivida plasmática del fármaco. También es posible que el ritonavir inhiba la glicoproteína P que se encuentra en distintos tipos de células. Como resultado de ello, se transporta menos droga fuera de la célula, aumentando así la vida media intracelular del fármaco.

¿Es eficaz el Paxlovid frente a las variantes del virus?

Algunas de las variantes actuales de interés pueden ser resistentes a los tratamientos antivirales que inhiben la proteína de espiga que se encuentra en la superficie del virus del SARS-CoV-2, debido a su alta tasa de mutación. Sin embargo, el Paxlovid actúa a nivel intracelular, uniéndose a la proteasa del virus para inhibir la replicación viral.

De hecho, el nirmatrelvir ha demostrado una actividad antiviral consistente in vitro contra las variantes actuales de interés (es decir, alfa, beta, delta, gamma, lambda y mu). Además, el nirmatrelvir inhibió potentemente la MPRO asociada a la variante ómicron en un ensayo bioquímico in vitro, aunque son precisos estudios adicionales con esta variante.

¿Cuál es la pauta de administración del Paxlovid?

Paxlovid se administra en forma de tres comprimidos (dos de nirmatrelvir y uno de ritonavir) tomados conjuntamente por vía oral, dos veces al día durante cinco días. Es decir, un total de 30 comprimidos. No está autorizado para tratamientos con una duración superior a cinco días consecutivos.

La eficacia del Paxlovid en los ensayos clínicos

Los datos de eficacia que respaldan la autorización del Paxlovid proceden del ensayo clínico EPIC-HR (NTC04960202). Se trata de un ensayo clínico aleatorio, doble ciego y controlado con placebo que evaluaba la eficacia de Paxlovid en el tratamiento de pacientes adultos sintomáticos no hospitalizados con un diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 confirmado mediante PCR.

Entre los sujetos del estudio se encontraban pacientes adultos con un factor de riesgo preestablecido para padecer enfermedad grave o personas mayores de 60 años, independientemente de las condiciones médicas crónicas preestablecidas. Ninguno de los pacientes había recibido la vacuna contra el Covid-19, ni se había infectado previamente. El objetivo principal del estudio fue evaluar la proporción de personas que fueron hospitalizadas por COVID-19 o que fallecieron por cualquier causa durante los 28 días de seguimiento.

Los resultados mostraron una reducción del riesgo de hospitalización o muerte del 89 % tras administrar el Paxlovid a adultos de alto riesgo en los tres primeros días del comienzo de los síntomas.

La ratio de hospitalizaciones y muertes fue de 0,8 % (3 de una muestra de 389 pacientes), frente a una ratio del 7 % (27 de 385 paciente) en el grupo placebo. Los resultados fueron similares cuando el tratamiento se inició en los primeros 5 días tras el inicio de los síntomas. Entre los efectos adversos observados en el grupo del Paxlovid cabe mencionar la alteración del sentido del gusto, diarrea, aumento de la presión arterial y dolores musculares.

El principal problema del Paxlovid es su seguridad

Uno de los principales problemas de seguridad que puede ocasionar el Paxlovid atañe a las interacciones medicamentosas, que pueden ser potencialmente peligrosas, debido a la presencia de ritonavir. Este es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por las isoenzimas CYP3A y CYP2D6 que puede ocasionar un incremento de las concentraciones de los fármacos que son metabolizados por estas vías, que pueden ser graves y potencialmente mortales.

Este fenómeno puede aparecer pocos días después de administrar el fármaco. De hecho, no se puede iniciar el tratamiento con Paxlovid inmediatamente después de interrumpir dichos medicamentos, ya que los efectos de los mismos permanecen aún después de ser interrumpidos. Para conocer el amplio número de medicamentos que no deben tomarse en combinación con Paxlovid hay que consultar su ficha técnica.

Por el contrario, tomar conjuntamente Paxlovid con fármacos que inducen esas isoenzimas también está contraindicado, pues los antivirales se metabolizarían más rápidamente, dando lugar a una posible pérdida de la respuesta virológica y al desarrollo de una resistencia viral.

El ritonavir puede causar daños en el hígado, por lo que debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, incluyendo a aquellos con anomalías de las enzimas hepáticas. En pacientes con insuficiencia renal moderada es necesario reducir la dosis de Paxlovid.

Además, su uso en personas con infección por VIH-1 no controlada o no diagnosticada puede dar lugar a una resistencia a los medicamentos contra el sida.

Nueva esperanza terapéutica

En un momento de gran trascendencia en el control de la pandemia por el aumento de la incidencia de casos a nivel mundial, la aparición de nuevas variantes del virus, e incluso infecciones en pacientes con pauta de vacunación completa y reforzada, la disponibilidad de un segundo agente antiviral por vía oral específico para esta infección, tras la reciente autorización del molnupiravir, supone un relevante avance en la lucha contra el Covid-19.

Además, la compañía Pfizer se ha comprometido a hacer más accesible este tratamiento antiviral a los pacientes que la precisen, mediante una política de precios escalonada basada en el nivel de ingresos medios de cada país, con objeto de promover la equidad de acceso en todo el mundo.

Tras la notificación de la Agencia Europea, posiblemente las agencias nacionales de los diferentes países autorizarán en breve este nuevo fármaco, como ya ha adelantado el gobierno alemán, aunque, en cualquier caso, debemos estar expectantes, como siempre, al balance beneficio/riesgo de este nuevo cóctel de antivirales.

Esperemos que, en el caso concreto del Paxlovid, uno más uno sume algo más que dos.

Francisco López-Muñoz es Profesor Titular de Farmacología y Vicerrector de Investigación y Ciencia de la Universidad Camilo José Cela. Jose Antonio Guerra Guirao es Profesor de Farmacología y Toxicología en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid.

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.

Durante la mayor parte de la pandemia, la mejora en la supervivencia de los pacientes con Covid-19 dependió principalmente de progresos en las medidas de soporte vital y de los tratamientos antiinflamatorios que prevenían la aparición de complicaciones desencadenadas por la enfermedad, como una respuesta inflamatoria extrema.

Así, se encontró que medicamentos como los corticoides (entre ellos, la dexametasona, la hidrocortisona o la metilprednisolona) o inhibidores de moléculas proinflamatorias (anakinra, tocilizumab y baricitinib) podían limitar una reacción descontrolada del sistema inmunitario y reducir la duración de la ventilación mecánica y la mortalidad en paciente moderados y graves. En otras palabras, los fármacos más útiles durante gran parte de la pandemia han sido aquellos que no tenían efectos antivirales contra el SARS-CoV-2.

Durante el transcurso de esta crisis sanitaria, numerosos fármacos prometedores han fracasado estrepitosamente frente al coronavirus: hidroxicloroquina, ivermectina, antivirales usados contra el VIH, antibióticos, interferón beta-1a, plasma de convalecientes... Solo el antiviral remdesivir logró la autorización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en junio de 2020, pero su supuesta efectividad estuvo rodeada de controversias, con la OMS desaconsejando públicamente su utilización por resultados negativos en su gran ensayo clínico SOLIDARITY. 

Anticuerpos monoclonales frente al SARS-CoV-2

A pesar de las numerosas decepciones, la extensa investigación científica sobre multitud de moléculas prometedoras siguió dando sus frutos con el paso de los meses. En noviembre de 2020, la Agencia de Medicamentos de Estados Unidos (FDA) autorizaba de urgencia el cóctel de anticuerpos Regeneron (compuesto por casirivimab e imdevimab). Determinados pacientes incapaces de producir sus propios anticuerpos conseguían ligeras mejorías con este medicamento dirigido contra el coronavirus. Sin embargo, la escasa disponibilidad de este tratamiento (complicado de fabricar a gran escala) y su elevado precio limitaba en gran medida su aplicación en los pacientes. De hecho, Regeneron no llegó todavía a la Unión Europea.

No obstante, el pasado 11 de noviembre, la EMA autorizaba de urgencia los primeros anticuerpos monoclonales en territorio europeo contra el coronavirus: Ronapreve y Regkirona. Ambos disminuyen de forma moderada el riesgo de hospitalizaciones y de muertes por Covid-19 y se dirigen a pacientes que no requieren la administración de oxígeno y que tienen un mayor riesgo de presentar síntomas graves. Al igual que con Regeneron, se espera que el impacto de estos nuevos tratamientos sea limitado por su reducida disponibilidad, elevado coste y por dirigirse a un perfil de paciente muy definido. Otros dos cócteles de anticuerpos podrían llegar pronto a la UE: Evusheld (tixagevimab y cilgavimab) desarrollado por AstraZeneca y sotrovimab de GSK. La EMA se encuentra revisando los datos de sus estudios clínicos para su posible autorización.

La prometedora nueva remesa de fármacos antivirales

En las últimas semanas, diferentes farmacéuticas anunciaron resultados muy positivos de sus respectivas moléculas antivirales contra el coronavirus. Es el caso de Merck con su medicamento Lagevrio (molnupiravir) y de Pfizer con Paxlovid (PF-07321332 y ritonavir). Si su seguridad y eficacia se confirman en el mundo real, podrían marcar un antes y un después en el curso de la pandemia, como ya lo han hecho las vacunas a lo largo del 2021. Ambos fármacos, que alteran la replicación del coronavirus, cuentan con dos grandes ventajas: son fármacos sencillos de fabricar a gran escala y se toman por vía oral, por lo que se podrían recetar y administrar fuera del hospital. 

Según afirma Pfizer, cuando Paxlovid se administra en los primeros cinco días de la infección por el SARS-CoV-2, se evita el 89 % de hospitalizaciones y muertes de pacientes que sufren Covid-19. Por otro lado, Merck anunció que molnupiravir reduce en torno a un 50 % el riesgo de hospitalización o muerte de los pacientes con dicha enfermedad.

Por ahora, tanto la FDA como la EMA dieron la autorización de uso de emergencia a molnupiravir por sus excelentes resultados en su último ensayo clínico y la Agencia de Medicamentos de Reino Unido lo aprobó el 4 de noviembre. La EMA se encuentra en estos momentos revisando los datos del fármaco y, salvo sorpresas, se espera que se apruebe su comercialización en la UE antes de fin de año. En cualquier caso, los países de la UE ya tienen la opción de administrar molnupiravir bajo la vía de emergencia.

Paxlovid todavía no se encuentra en una fase tan avanzada: Pfizer no aportó aún la documentación necesaria para la solicitud de la autorización de uso de emergencia ni en EEUU ni en Europa.

El precio de ambos tratamientos parece que será similar. Merck avanzó que el precio de molnupiravir estaría en torno a los 600 euros la pauta completa de tratamiento (de 5 días) en países de ingresos altos y Pfizer adelantó que su fármaco tendrá un precio equivalente. Las dos farmacéuticas se han comprometido a rebajar los precios en los países de ingresos bajos y medios.

Muchas preguntas

Los investigadores y los profesionales sanitarios siguen sin conocer numerosos detalles de los resultados de los ensayos clínicos de las dos prometedoras moléculas antivirales. Por ejemplo, se desconoce cómo es la respuesta al tratamiento según el perfil del paciente o si la administración temprana de dichos fármacos es crítica para su eficacia. La costumbre pandémica de publicitar resultados positivos mediante comunicados de prensa en lugar de artículos en revistas científicas ha vuelto a imperar, una vez más.

En el caso de molnupiravir, existe especial interés en conocer si los datos descartan totalmente el riesgo de cáncer o malformaciones en el feto, pues un estudio in vitro publicado en mayo de 2021 observó que esta molécula podía causar mutaciones no solo en el SARS-CoV-2, sino también en células de mamíferos. 

Además de la eficacia de ambas moléculas para reducir hospitalizaciones y muertes por Covid-19, existe mucho interés en conocer si los citados antivirales podrían ser una herramienta para limitar los contagios a partir de personas infectadas por el coronavirus. Dado que estas moléculas interfieren la multiplicación del virus, es posible que también disminuyan el riesgo de transmisión.

Más allá de la verdadera eficacia que tengan Lagevrio y Paxlovid en el mundo real, una cuestión pendiente es su disponibilidad mundial, especialmente en los países más pobres. Merck, por su parte, firmó un acuerdo de licencia voluntaria con el Fondo de Patentes de Medicamentos (MPP) para facilitar el acceso asequible al molnupiravir. De esta forma, se permite su fabricación a través de sublicencias para su administración en 105 países de ingresos bajos y medios. No obstante, Médicos sin Fronteras sostiene que esta licencia cuenta con importantes limitaciones: “Excluye a casi la mitad de la población mundial y contiene una disposición perjudicial que socava el derecho de las empresas de genéricos que firman la licencia a impugnar las patentes”.

Pfizer siguió una estrategia muy similar a Merck y también anunció un acuerdo de licencia voluntaria con el MPP para Paxlovid que cuenta con importantes restricciones, entre ellas que países con gran capacidad de producción de genéricos están excluidos de estas licencias.

¿Permitirán estos buenos gestos de las farmacéuticas la disponibilidad de sus prometedores tratamientos en los países más desfavorecidos? Por lo pronto, los países más ricos ya se están preparando para hacer pedidos masivos de dichos fármacos, una maniobra que recuerda mucho a la realizada para las vacunas el año pasado. Al final, será el tiempo el que confirme si a la desigualdad vacunal se suma o no una desigualdad antiviral.