En el año 2010, los médicos presentaron al mundo el caso de Timothy Ray Brow, conocido desde entonces como el “paciente de Berlín”, la primera persona en el mundo que se consideraba curada del VIH. Tras recibir un trasplante de células madre de un donante que tenía la mutación CCR5-Δ32, que impide la entrada del VIH a las células, el virus desapareció de su organismo.  

Una década y media después, el equipo de Christian Gaebler, del Hospital Charité, informa de un nuevo caso de remisión del VIH-1 mediante este sistema al que los médicos llamaron “segundo paciente de Berlín”. Aunque se trata del séptimo paciente con una remisión de VIH reportado hasta la fecha, su caso es muy especial: mientras que los anteriores recibieron células homocigotas (con dos copias del gen que codifica CCR5), en este nuevo caso el donante era heterocigoto y solo una de las dos copias contenía la mutación.

Ampliación de alternativas

Según los autores, que ofrecen los detalles del caso en un artículo publicado este lunes en la revista Nature, el paciente es un hombre de 60 años de Berlín que fue diagnosticado con VIH en 2009 y desarrolló leucemia mieloide aguda en 2015. El paciente se sometió a un trasplante alogénico de células madre para tratar el cáncer, aunque no se pudo encontrar un donante homocigoto CCR5 Δ32. Sin embargo, tres años después del trasplante de un donante heterocigoto, el paciente suspendió la terapia antirretroviral y no se encontró evidencia de replicación del VIH-1 seis años después del trasplante.

Estos hallazgos aportan más evidencia de que la presencia de células sin expresión de CCR5 no es un requisito previo para lograr la remisión del VIH-1 tras un trasplante de células madre

Los investigadores creen que este resultado amplía las alternativas para este tipo muy particular de pacientes, portadores del VIH a los que el cáncer obliga a realizar un trasplante de médula. Estos hallazgos aportan más evidencia de que la presencia de células sin expresión de CCR5 no es un requisito previo para lograr la remisión del VIH-1 tras un trasplante de células madre. Recientemente, se reportó un caso (el llamado “paciente de Ginebra”) en el que se consiguió la remisión a partir de células madre de un donante sin la mutación CCR5Δ32, lo que sugiere que—aunque facilitadora— no sería imprescindible para lograr una remisión.  

Interesantes excepciones

Javier Martínez-Picado, profesor de investigación ICREA en el Instituto de Investigación del sida IrsiCaixa, advierte de que este tipo de intervención médica está reservada exclusivamente a personas con enfermedad hematológica grave, pero se trabaja en estrategias alternativas. Que haya heterocigosis en lugar de homocigosis, explica al SMC, “lo sitúa más próximo al caso de Ginebra que publicamos el año pasado dentro de la cohorte IciStem, en el que donantes y receptor carecían completamente de la mutación y que también está actualmente en remisión”.

Juliá Blanco, jefe del grupo Virología e Inmunología Celular en el Instituto de Investigación del sida IrsiCaixa, coincide en que se trata de un excelente trabajo. En su opinión, el estudio aporta dos informaciones importantes respecto a los otros casos previamente reportados. “En primer lugar, este caso confirma la no necesidad de un donante que carezca del correceptor del VIH CCR5”, comenta al SMC. “En segundo lugar, los autores sugieren un papel relevante a la presencia de anticuerpos protectores (neutralizantes y mediadores de ADCC) en el momento del trasplante. Esta es la primera vez que se describe este fenómeno”. 

Si bien estos pacientes son una prueba de concepto importante de que la infección por VIH es erradicable, son casos no generalizables

Josep Mallolas — Jefe de la unidad VIH-SIDA del Hospital Clínic-Barcelona

“Es un trabajo de muy buena calidad que tiene un impacto importante”, añade Josep Mallolas, jefe de la unidad VIH-SIDA del Hospital Clínic-Barcelona. “De los casos reportados, prácticamente todos excepto el paciente de Ginebra tenían la mutación Delta 32. Este y el heterocigoto que ahora se publica son la excepción, si bien lo importante es que abren la puerta a estos trasplantes sin que el donante sea homocigoto Delta 32”, asegura. 

Sin embargo, para Mallolas también hay limitaciones muy importantes. “Si bien estos pacientes son una prueba de concepto importante de que la infección por VIH es erradicable, son casos no generalizables”, asegura al SMC. “Todos ellos son pacientes con una neoplasia, habitualmente hematológica, sometidos a tratamientos muy agresivos cuyas complicaciones, en ocasiones, pueden ser mortales. No sería lógico ni ético someter a un paciente a estas terapias tan agresivas si no tuvieran una neoplasia grave de base”.

Un grupo de investigadores logró revertir la diabetes tipo 1 de una paciente de 25 años con un trasplante de sus propias células reprogramadas para comenzar a producir insulina sin necesidad de fármacos. Se trata de un hito científico publicado en la revista Cell y recogido por Nature.

Detrás de este éxito, que de momento se limita a una única persona, hay una sofisticada técnica. Deng Hongkui, biólogo celular de la Universidad de Pekín (Beijing), y su equipo extrajeron células de tres personas con diabetes tipo 1 y las revirtieron a un estado pluripotente, a partir del cual podían moldearse para convertirlas en cualquier tipo de célula del organismo.

Esta técnica de reprogramación no es nueva: fue desarrollada por primera vez por Shinya Yamanaka en la Universidad de Kioto (Japón) hace casi dos décadas. Sin embargo, los investigadores modificaron ligeramente la técnica y “en lugar de introducir proteínas que desencadenaran la expresión génica, como había hecho Yamanaka, expusieron las células a pequeñas moléculas, con un mayor control sobre el proceso”, según el artículo de Nature.

Un año de producción

Después, usaron esas células madre inducidas químicamente para generar grupos de islotes en 3D que inyectaron, en junio de 2023, en los músculos abdominales de la paciente, un lugar desde el que podían controlarlos con una resonancia magnética. Pasados dos meses y medio, la mujer producía insulina suficiente para vivir y la producción se ha mantenido a lo largo de un año. En este tiempo no ha experimentado ni picos ni descensos en los niveles de glucosa.

“Con la debida prudencia, hay que aplaudir este avance. Es bastante complejo y sofisticado y habrá que ver hasta qué punto puede reproducirse, pero por algo se empieza. Hay que ir con muchísimo cuidado a la hora de lanzar las campanas al vuelo. Imagina que hacen tres pacientes más y no funcionan”, evalúa Lluis Montoliu, genetista y vicedirector del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).

Con la debida prudencia, hay que aplaudir este avance. Es bastante complejo y sofisticado y habrá que ver hasta qué punto puede reproducirse, pero por algo se empieza.

Lluís Montoliu, vicedirector del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC)

Este hito es importante por dos motivos, según Montoliu. El primero es que las células producen insulina “de manera regulada, es decir, actúan cuando tienen que actuar”. “Han ubicado las células en un sitio expuesto a la circulación sanguínea, en una especie de vaina abdominal de manera que si hay un pico de azúcar, detectan esta subida y fabrican insulina. Hacen lo que haría un páncreas pero dentro de una cavidad del abdomen”, explica.

La segunda razón tiene que ver con la seguridad: el proceso se ha desarrollado sin que las células madre se hayan visto implicadas en el desarrollo de un tumor, el efecto secundario más temido de estos experimentos. Los investigadores, no obstante, admiten que procedimientos como este son “difíciles de ampliar y comercializar”.

Una patología en aumento

La diabetes tipo 1, o diabetes mellitus, es una patología crónica autoinmune en la que el sistema inmunitario (sistema de defensa frente a agentes patógenos) ataca y destruye a las células del páncreas encargadas de producir insulina. Esta hormona liberada ayuda a que el azúcar entre a las células y pueda usarse como fuente de energía. Sin ella, la glucosa se acumula en el torrente sanguíneo. Para suplir la carencia, los pacientes deben abastecerse de esa hormona a través de inyecciones o dispositivos de administración (bombas de insulina). Afecta a entre el 5 y el 10% de las personas con esta patología (la mayoría tienen la tipo 2).

Más allá de los fármacos revolucionarios, como Ozempic, hay en marcha diversos ensayos pioneros con células madre para tratar una patología que afecta a 500 millones de personas en todo el mundo, tiene una prevalencia que va en ascenso y supone un reto para los sistemas de salud a nivel mundial.

En junio se presentaron los resultados preliminares de un ensayo dirigido por Vertex Pharmaceuticals de Boston (Massachusetts). “Una docena de participantes con diabetes tipo 1 recibieron islotes derivados de células madre embrionarias donadas que se inyectaron en el hígado. Todos fueron tratados con inmunosupresores. Tres meses después del trasplante, todos los participantes empezaron a producir insulina cuando había glucosa en su torrente sanguíneo. Algunos se habían vuelto independientes de la insulina”, recoge Nature.

Se calcula que cientos de millones de personas en el mundo sufren alguna enfermedad genética de las miles que existen. Casi todas estas dolencias son a día de hoy incurables, y muchas provocan daños muy graves y muertes a edades tempranas. No hay justicia en la lotería de los genes con los que nacimos, simplemente azar. Sin embargo, entre los años 60 y 70 del siglo pasado, los científicos empezaron a vislumbrar que el fatídico destino marcado por nuestros genes no estaba grabado a fuego: "¿Terapia génica para la enfermedad genética humana?" se preguntaban en 1972 unos visionarios investigadores en un artículo publicado en la revista Science. 

Comprobar, en 1984, que la modificación genética en animales era posible supuso uno de los primeros grandes pasos reales (no teóricos) en un largo camino de décadas en el desarrollo de la terapia génica que continúa hasta hoy. Aunque este tratamiento innovador está revolucionando la medicina, su historia cuenta también con tragedias a sus espaldas que pusieron durante años en entredicho su seguridad e hicieron dudar del potencial para curar a los afectados por enfermedades genéticas.

Tras varios intentos fallidos, el furor de la terapia génica se desató con el primer caso de relativo éxito en humanos: en 1990, la pequeña Ashanti de Silva, de cuatro años, pasó de ser una “niña burbuja”, afectada por una inmunodeficiencia grave que la dejaba expuesta a graves infecciones, a tener una vida relativamente normal. El logro fue posible gracias al uso de retrovirus modificados genéticamente para incorporar el gen normal a las células inmunitarias (linfocitos T) de Ashanti.

Los resultados del pequeño ensayo clínico en el que participaron Ashanti y otros niños fue el comienzo de la proliferación mundial de ensayos clínicos para diversas enfermedades genéticas mediante terapia ex vivo. Este enfoque consiste en la extracción de las células del paciente (que poseen mutaciones) y su corrección genética fuera del cuerpo mediante diferentes tipos de vectores virales para posteriormente administrarlas a la persona. Un enfoque mucho más sencillo y fácil que tratar de modificar las células dentro del cuerpo (terapia in vivo). 

En aquel entonces numerosos investigadores llamaron a la cautela: aún había muchos aspectos de los mecanismos de la terapia génica que se desconocían y existía un gran peligro: usar vectores virales para introducir genes en las células, sin controlar en qué regiones del ADN lo hacían, podía provocar mutaciones aleatorias que causasen, entre otros problemas, cáncer. Una verdadera ruleta rusa genética que terminaría por mostrarse en posteriores ensayos clínicos.

Nueve años más tarde del inspirador caso de Ashanti, en 1999, el joven de 18 años Jesse Gelsinger murió durante la fase I de un estudio clínico mediante terapia génica de la Universidad de Pensilvania. Jesse, que sufría un déficit enzimático leve provocado por una mutación en el cromosoma X, fue la primera víctima mortal de la terapia génica. A los cuatro días de recibir los vectores virales (adenovirus) tuvo una potente reacción inmunitaria a ellos que provocó un fallo multiorgánico y la muerte. A Jesse no le informaron antes que algunos voluntarios previos habían experimentado efectos adversos graves tras la inyección de los adenovirus. El dramático caso destapó una serie de irregularidades que llevó a las autoridades sanitarias de Estados Unidos a suspender todos los ensayos clínicos de terapia génica en dicha universidad y a poner en marcha un plan gubernamental para vigilar de forma estrecha los ensayos clínicos de terapia génica en el país.

El fallecimiento de Gelsinger no fue el peor revés para la terapia génica. Pocos años más tarde, en un ensayo clínico en Francia para tratar a niños con inmunodeficiencias graves, se descubrió que cinco de los 20 menores tratados con terapia génica habían desarrollado cáncer (leucemia). Cuando los vectores virales (retrovirus) insertaron el gen normal también provocaron la activación de oncogenes que convirtieron a los linfocitos T en tumorales en los niños afectados.

Cuando tan solo se habían documentado los dos primeros casos de leucemia –los tres siguientes aparecerían poco después– Estados Unidos decidió suspender una treintena de ensayos de terapia génica por precaución. Este suceso, junto con el fracaso en el tratamiento de pacientes que sufrían el síndrome de Wiskott-Aldrich (otra inmunodeficiencia) fue el momento más crítico de la terapia génica. El potencial de esta rama experimental de la medicina estuvo en entredicho.

Un horizonte nuevo

Sin embargo, el renacimiento de la terapia génica llegó a partir de 2010 gracias a un mayor conocimiento y al desarrollo de una nueva generación de vectores virales más precisos y seguros, entre los que destacan los lentivirus y los virus adenoasociados. Con estos vectores no solo es posible elegir dónde se inserta el gen de interés en el ADN y en qué células, sino que también puede controlarse la actividad del gen (cuándo se activa o se desactiva, por ejemplo). Además, el riesgo de que provoquen una reacción inmunitaria es mucho menor que con otros virus modificados.

En la actualidad existen múltiples terapias génicas que se han aprobado a lo largo del mundo para curar enfermedades hereditarias: la deficiencia de la lipoproteinlipasa, la distrofia hereditaria de retina, la hemofilia B, la adrenoleucodistrofia cerebral, la atrofia muscular espinal, diversos tipos de inmunodeficiencias, la beta talasemia...

Por otro lado, la utilidad de la terapia génica se ha expandido más allá del tratamiento de las enfermedades hereditarias, para ser una poderosa herramienta contra el cáncer. La modificación genética de los linfocitos T para reforzar su ataque contra las células tumorales (células CAR-T) está siendo una revolución en el tratamiento de leucemias y linfomas que hubieran sido incurables con los métodos convencionales.

Se espera que en los próximos años se aprueben muchas más terapias génicas en un campo científico en plena expansión en el que muy probablemente contribuirá la poderosa herramienta de edición genética CRISPR, por su gran potencial para editar el ADN. En estos momentos están en marcha varios ensayos clínicos que evalúan CRISPR para el tratamiento del angioedema hereditario, la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina y la anemia de células falciformes, entre otras dolencias genéticas. 

Por ahora, ningún tratamiento con CRISPR ha recibido la aprobación de las agencias del medicamento, pero existen altas expectativas de que este hito se cumpla a lo largo de este año 2023. Cientos de ensayos clínicos de terapia génica están en marcha ahora mismo y algunos expertos predicen que para el año 2030 se podrían aprobar como mínimo 30 terapias génicas para tratamientos no oncológicos solo en Estados Unidos.

El mayor desafío en torno a la terapia génica gira cada vez más en torno a su financiación por parte de los sistemas sanitarios. Muchas de las enfermedades hereditarias a las que se dirigen las terapias génicas son raras o con un número relativamente pequeño de pacientes, por lo que las empresas fijan precios desorbitados con los que compensar el coste de su investigación y desarrollo. 

Hace unos años, un informe de Goldman Sachs causó gran polémica en todo el mundo por decir lo siguiente: “La revolución del genoma”: “¿Es curar a los pacientes un modelo de negocio sostenible? [...] El potencial para administrar curas en una sola dosis es uno de los aspectos más atractivos de la terapia génica, la terapia con células modificadas genéticamente y la edición genética. Sin embargo, tales tratamientos ofrecen una perspectiva muy diferente con respecto a los ingresos recurrentes en comparación con las terapias crónicas. Mientras esta propuesta conlleva un increíble valor para los pacientes y la sociedad, podría representar un desafío para los desarrolladores de la medicina genómica que buscan un flujo de dinero mantenido”.

En ese sentido, el futuro de la terapia génica será cada vez más un tira y afloja entre los avances científicos con tratamientos curativos para más y más enfermedades genéticas y las restricciones económicas de los sistemas sanitarios que decidirán en qué casos se aplican y a qué coste.

La ciencia da un paso más para conocer qué células componen el cuerpo humano. Varios grupos de investigación internacionales han creado un atlas de libre acceso de las células que forman el sistema inmunitario a través del consorcio internacional Atlas Celular Humano (HCA, por sus sigas en inglés). Hasta ahora, este tipo de células habían sido poco exploradas en comparación con aquellas que circulan en la sangre, como los glóbulos blancos o los rojos. En total, se han publicado mapas detallados de más de un millón de células en 33 órganos.

Se trata del resultado de dos estudios publicados en Science y liderados por el Instituto Wellcome Sanger y la Universidad de Cambridge, en Reino Unido. El objetivo final es cartografiar todos los tipos de células del cuerpo humano para comprender la salud humana y diagnosticar, controlar y tratar las enfermedades.

La primera de las investigaciones se centra en el desarrollo temprano del sistema inmunitario y la localización de las células que lo componen. El segundo ha estudiado las células inmunitarias en diferentes tejidos de personas adultas. Conocer las reacciones de este tipo de células en los tejidos, en las distintas etapas de la vida, podría contribuir a mejorar las terapias destinadas a mejorar la respuesta inmune para combatir enfermedades, como las vacunas o los tratamientos contra el cáncer.

Además, la revista Science se hace eco de otras dos investigaciones que han creado atlas celulares transversales de tejidos completos y de libre acceso, que también contribuirán a la creación de un único Atlas Celular Humano.

La complejidad del sistema inmunitario

El sistema inmunitario humano está formado por muchos tipos diferentes de células que se encuentran en todo el cuerpo y que desempeñan funciones cruciales. No solo combaten los agentes patógenos cuando aparecen, sino que los recuerdan para poder eliminarlos en el futuro.

El Instituto Wellcome Sanger y sus colaboradores han creado un atlas del sistema inmunitario humano en desarrollo en nueve órganos. Para ello, han utilizado la transcriptómica espacial con objeto de conocer la diversidad celular de los tejidos, y la secuenciación de ARN unicelular para trazar la ubicación exacta de células específicas dentro de los tejidos en desarrollo.

Los científicos han identificado un nuevo tipo de célula B y T distintivas que aparecen en las primeras etapas de la vida. El equipo utilizó los datos del otro estudio del Atlas Celular Humano para demostrar que estas células inmunitarias concretas no se encuentran en los adultos.

Muzlifah Hannifa, del Wellcome Sanger y la Universidad de Newcastle, y uno de los autores principales del primer trabajo, explica: “Este completo atlas del desarrollo inmunitario humano revela los tejidos que intervienen en la formación de las células sanguíneas e inmunitarias, lo que mejora nuestra comprensión de los trastornos inmunitarios y sanguíneos. En colaboración con los demás estudios, permite cartografiar el sistema inmunitario desde el desarrollo hasta la edad adulta”.

Un catálogo celular del cuerpo humano adulto

En el segundo estudio, científicos del Wellcome Sanger, la Universidad de Cambridge y otros centros han analizado simultáneamente las células inmunitarias de 16 tejidos de 12 donantes de órganos adultos. El equipo desarrolló además una base de datos y un algoritmo que clasifica automáticamente los distintos tipos de células, llamado CellTypist, para manejar el gran volumen y la variación de las células inmunitarias. De este modo, han logrado identificar unos 100 tipos de células distintos.

De esta forma, han revelado la relación entre las células inmunitarias de un tejido y sus homólogas en otros, hasta encontrar similitudes entre ciertas familias de células inmunitarias, como los macrófagos, así como diferencias en otras. Por ejemplo, algunas células T de memoria muestran características únicas según el tejido en el que se encuentren.

“Hemos creado un catálogo de células inmunitarias dentro del cuerpo humano adulto, lo que nos permite identificar automáticamente los tipos de células en múltiples tejidos. Queremos agradecer a los donantes y a sus familias que han hecho posible esta investigación”, apunta Cecilia Domínguez Conde, coautora del segundo estudio en el Wellcome Sanger.

Para Joanne Jones, también coautora desde la Universidad de Cambridge: “En esta investigación no solo hemos identificado distintos tipos de células inmunitarias, sino que también hemos descubierto que algunos tipos de células inmunitarias siguen patrones específicos de distribución en los tejidos. Esto puede ayudar a fundamentar la investigación de las enfermedades y el modo en que los tratamientos dirigidos a estas células podrían afectar a otros tejidos”.

“Además de crear un nuevo recurso para que los investigadores clasifiquen los distintos tipos de células, nuestro trabajo tendrá muchas implicaciones traslacionales, como servir de marco para el desarrollo de terapias para luchar contra las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario y gestionar las infecciones”, concluye Sarah Teichmann, coautora principal de ambos estudios.

PP

Una estadounidense se convirtió en la tercera persona y primera mujer posiblemente curada del HIV, después de haber sido sometida a un trasplante de células madre procedentes de un donante con resistencia natural al virus que causa el sida, un novedoso tratamiento que puede abrir opciones de cura a más gente.

Así lo anunció este martes durante una conferencia celebrada en Denver (Colorado, EE.UU.) el equipo de especialistas que la trató en Nueva York.

La paciente, según explicaron, no ha tenido niveles detectables de HIV durante catorce meses a pesar de haber dejado el tratamiento con antirretrovirales, por lo que se considera que está libre del virus y se le dará por curada si no hay cambios.

Ello la convertiría en la tercera persona en todo el mundo curada del virus y en la primera mujer, pues los dos casos conocidos hasta ahora eran de hombres.

La conocida como “Paciente de Nueva York”, para mantener su anonimato, es una mujer de raza mixta (padre y madre de distinta raza) y que fue primero diagnosticada con el HIV y luego con leucemia.

La mujer recibió un trasplante de células madre procedentes de un cordón umbilical, suplementado con células adultas donadas por un familiar.

La técnica es parecida a la usada en el caso de los dos curados conocidos hasta ahora, que se basa en el uso de células madre de individuos que tienen una mutación genética que los hace resistentes al HIV, pero según los expertos el uso de células de un cordón umbilical en lugar de un donante adulto se considera un posible avance importante.

Según los científicos, al usarse sangre de un cordón umbilical no se necesita el mismo nivel de compatibilidad entre el donante y el receptor que se requiere en el caso de células adultas, lo que puede hacer que este tipo de tratamiento beneficie a más personas.

En todo caso, expertos advierten de que la cura del HIV a través de trasplantes de células madre se sigue limitando por ahora a casos en los que el paciente sufre cáncer u otra enfermedad grave que justifique un procedimiento muy complejo y que puede ser fatal.

Según dijo al canal NBC Deborah Persaud, la especialista de la Universidad Johns Hopkins que dirige el programa dentro del que se ha llevado a cabo esta investigación, la terapia con células madre “sigue siendo una estrategia sólo factible para un puñado de los millones de personas que viven con HIV”.

El equipo responsable del tratamiento en un hospital de Nueva York destacó también la importancia de que la “Paciente de Nueva York” sea una persona de raza mixta, pues la mutación genética que hace a alguien resistente al virus se da habitualmente en personas blancas, lo que hasta ahora ha complicado encontrar donantes compatibles para personas de otras razas.

Con información de EFE.

IG