Se calcula que cientos de millones de personas en el mundo sufren alguna enfermedad genética de las miles que existen. Casi todas estas dolencias son a día de hoy incurables, y muchas provocan daños muy graves y muertes a edades tempranas. No hay justicia en la lotería de los genes con los que nacimos, simplemente azar. Sin embargo, entre los años 60 y 70 del siglo pasado, los científicos empezaron a vislumbrar que el fatídico destino marcado por nuestros genes no estaba grabado a fuego: "¿Terapia génica para la enfermedad genética humana?" se preguntaban en 1972 unos visionarios investigadores en un artículo publicado en la revista Science. 

Comprobar, en 1984, que la modificación genética en animales era posible supuso uno de los primeros grandes pasos reales (no teóricos) en un largo camino de décadas en el desarrollo de la terapia génica que continúa hasta hoy. Aunque este tratamiento innovador está revolucionando la medicina, su historia cuenta también con tragedias a sus espaldas que pusieron durante años en entredicho su seguridad e hicieron dudar del potencial para curar a los afectados por enfermedades genéticas.

Tras varios intentos fallidos, el furor de la terapia génica se desató con el primer caso de relativo éxito en humanos: en 1990, la pequeña Ashanti de Silva, de cuatro años, pasó de ser una “niña burbuja”, afectada por una inmunodeficiencia grave que la dejaba expuesta a graves infecciones, a tener una vida relativamente normal. El logro fue posible gracias al uso de retrovirus modificados genéticamente para incorporar el gen normal a las células inmunitarias (linfocitos T) de Ashanti.

Los resultados del pequeño ensayo clínico en el que participaron Ashanti y otros niños fue el comienzo de la proliferación mundial de ensayos clínicos para diversas enfermedades genéticas mediante terapia ex vivo. Este enfoque consiste en la extracción de las células del paciente (que poseen mutaciones) y su corrección genética fuera del cuerpo mediante diferentes tipos de vectores virales para posteriormente administrarlas a la persona. Un enfoque mucho más sencillo y fácil que tratar de modificar las células dentro del cuerpo (terapia in vivo). 

En aquel entonces numerosos investigadores llamaron a la cautela: aún había muchos aspectos de los mecanismos de la terapia génica que se desconocían y existía un gran peligro: usar vectores virales para introducir genes en las células, sin controlar en qué regiones del ADN lo hacían, podía provocar mutaciones aleatorias que causasen, entre otros problemas, cáncer. Una verdadera ruleta rusa genética que terminaría por mostrarse en posteriores ensayos clínicos.

Nueve años más tarde del inspirador caso de Ashanti, en 1999, el joven de 18 años Jesse Gelsinger murió durante la fase I de un estudio clínico mediante terapia génica de la Universidad de Pensilvania. Jesse, que sufría un déficit enzimático leve provocado por una mutación en el cromosoma X, fue la primera víctima mortal de la terapia génica. A los cuatro días de recibir los vectores virales (adenovirus) tuvo una potente reacción inmunitaria a ellos que provocó un fallo multiorgánico y la muerte. A Jesse no le informaron antes que algunos voluntarios previos habían experimentado efectos adversos graves tras la inyección de los adenovirus. El dramático caso destapó una serie de irregularidades que llevó a las autoridades sanitarias de Estados Unidos a suspender todos los ensayos clínicos de terapia génica en dicha universidad y a poner en marcha un plan gubernamental para vigilar de forma estrecha los ensayos clínicos de terapia génica en el país.

El fallecimiento de Gelsinger no fue el peor revés para la terapia génica. Pocos años más tarde, en un ensayo clínico en Francia para tratar a niños con inmunodeficiencias graves, se descubrió que cinco de los 20 menores tratados con terapia génica habían desarrollado cáncer (leucemia). Cuando los vectores virales (retrovirus) insertaron el gen normal también provocaron la activación de oncogenes que convirtieron a los linfocitos T en tumorales en los niños afectados.

Cuando tan solo se habían documentado los dos primeros casos de leucemia –los tres siguientes aparecerían poco después– Estados Unidos decidió suspender una treintena de ensayos de terapia génica por precaución. Este suceso, junto con el fracaso en el tratamiento de pacientes que sufrían el síndrome de Wiskott-Aldrich (otra inmunodeficiencia) fue el momento más crítico de la terapia génica. El potencial de esta rama experimental de la medicina estuvo en entredicho.

Un horizonte nuevo

Sin embargo, el renacimiento de la terapia génica llegó a partir de 2010 gracias a un mayor conocimiento y al desarrollo de una nueva generación de vectores virales más precisos y seguros, entre los que destacan los lentivirus y los virus adenoasociados. Con estos vectores no solo es posible elegir dónde se inserta el gen de interés en el ADN y en qué células, sino que también puede controlarse la actividad del gen (cuándo se activa o se desactiva, por ejemplo). Además, el riesgo de que provoquen una reacción inmunitaria es mucho menor que con otros virus modificados.

En la actualidad existen múltiples terapias génicas que se han aprobado a lo largo del mundo para curar enfermedades hereditarias: la deficiencia de la lipoproteinlipasa, la distrofia hereditaria de retina, la hemofilia B, la adrenoleucodistrofia cerebral, la atrofia muscular espinal, diversos tipos de inmunodeficiencias, la beta talasemia...

Por otro lado, la utilidad de la terapia génica se ha expandido más allá del tratamiento de las enfermedades hereditarias, para ser una poderosa herramienta contra el cáncer. La modificación genética de los linfocitos T para reforzar su ataque contra las células tumorales (células CAR-T) está siendo una revolución en el tratamiento de leucemias y linfomas que hubieran sido incurables con los métodos convencionales.

Se espera que en los próximos años se aprueben muchas más terapias génicas en un campo científico en plena expansión en el que muy probablemente contribuirá la poderosa herramienta de edición genética CRISPR, por su gran potencial para editar el ADN. En estos momentos están en marcha varios ensayos clínicos que evalúan CRISPR para el tratamiento del angioedema hereditario, la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina y la anemia de células falciformes, entre otras dolencias genéticas. 

Por ahora, ningún tratamiento con CRISPR ha recibido la aprobación de las agencias del medicamento, pero existen altas expectativas de que este hito se cumpla a lo largo de este año 2023. Cientos de ensayos clínicos de terapia génica están en marcha ahora mismo y algunos expertos predicen que para el año 2030 se podrían aprobar como mínimo 30 terapias génicas para tratamientos no oncológicos solo en Estados Unidos.

El mayor desafío en torno a la terapia génica gira cada vez más en torno a su financiación por parte de los sistemas sanitarios. Muchas de las enfermedades hereditarias a las que se dirigen las terapias génicas son raras o con un número relativamente pequeño de pacientes, por lo que las empresas fijan precios desorbitados con los que compensar el coste de su investigación y desarrollo. 

Hace unos años, un informe de Goldman Sachs causó gran polémica en todo el mundo por decir lo siguiente: “La revolución del genoma”: “¿Es curar a los pacientes un modelo de negocio sostenible? [...] El potencial para administrar curas en una sola dosis es uno de los aspectos más atractivos de la terapia génica, la terapia con células modificadas genéticamente y la edición genética. Sin embargo, tales tratamientos ofrecen una perspectiva muy diferente con respecto a los ingresos recurrentes en comparación con las terapias crónicas. Mientras esta propuesta conlleva un increíble valor para los pacientes y la sociedad, podría representar un desafío para los desarrolladores de la medicina genómica que buscan un flujo de dinero mantenido”.

En ese sentido, el futuro de la terapia génica será cada vez más un tira y afloja entre los avances científicos con tratamientos curativos para más y más enfermedades genéticas y las restricciones económicas de los sistemas sanitarios que decidirán en qué casos se aplican y a qué coste.

Lluís Montoliu es capaz de hablar en una misma respuesta del pelaje de los gatos, los pelirrojos escoceses, los aborígenes australianos y el vitíligo, esas manchas que aparecen en la piel. A este científico y divulgador español, con más cargos de los que recomienda una presentación periodística (licenciado y doctor en Biología, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas en el Centro Nacional de Biotecnología, y del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras, del Instituto de Salud Carlos III), le apasiona lo que hace, y se nota. No hace falta ni acabar la pregunta: empieza a responder y va concatenando una cuestión tras otra, anticipándose a las preguntas que venían. La ventaja es que se explica tan bien que solo queda escuchar, tomar notas y luego tratar de ordenarlas.

Montoliu acaba de publicar, junto al ilustrador Jesús Romero, el libro Genes de Colores (Next Door Publishers) en España, una cuidada edición en la que explica con lenguaje sencillo y la dosis justa de tecnicismos las cuestiones básicas que rodean la pigmentación en el ser humano y los animales. Preguntas como por qué se produce, cuándo surge o para qué se van respondiendo en el texto, que igual aborda la fascinación que sentimos por los pelirrojos como explica que no hay dos gatos con la misma apariencia en el mundo (los que no son uniformes) o tumba sin ambages la idea de que existen diferentes razas humanas o las supuestas diferencias entre blancos y negros. “Lo importante es resaltar el mensaje humanista”, irá deslizando Montoliu durante la conversación.

¿Qué se va a encontrar el lector en el libro?

Es un libro de titulares, el índice ya te lleva de la mano de lo que voy a hablar. Son preguntas que nos hemos hecho muchos: por qué las personas negras son negras o por qué no somos todos blancos o negros, por qué nos fascinan los pelirrojos. También habla de mascotas. Todo el mundo tiene un gato o conoce a alguien con uno, y si algo define a un gato es su patrón de color. Detrás de todo esto hay genes trabajando y a mí me interesa hablar de ello y entiendo que a la gente le interesa para explicar cosas que hay a su alrededor. ¿De dónde sale el color azul de los ojos? Pues no sale porque no existe.

¿Por qué le interesa el color (o el no color) de la gente, del mundo?

Me apasiona la genética y uno de los campos donde la genética tiene unas aplicaciones más prácticas en las que he acabado trabajado, como el albinismo, es la pigmentación. A mí me interesa la genética para investigar, pero también como herramienta para divulgar, y es muy fácil divulgar sobre características que todo el mundo ve. Divulgar sobre el color de los ojos, la piel o el pelo, no solo de nosotros sino también de animales, es algo sencillo que hago encantado y creo que la gente lo disfruta. Llevo más de 30 años desde que descubrí que mis ratones albinos con los que trabajaba entonces en Alemania no ven bien. No lo sabía y esto me lleva a descubrir que en las personas con albinismo el menor de sus problemas es la pérdida de pigmentación, de hecho ahora están considerados ciegos legales.

Esta idea de la relación entre la pigmentación y enfermedades permea todo el libro, de hecho. No habla solo de los colores y de dónde salen.

Un ejemplo son las pérdidas de pigmentación localizadas. Un capítulo del que se habla poco pero que tiene muchos afectados es el vitíligo, esas manchas en la piel que tienen algunas personas por las que se sienten observados y que de momento la única manera de ocultarlas es con el maquillaje. Benetton lanzó una campaña con una modelo negra que tenía vitiligo y fue muy impactante.

En la simplificación que hacemos desde el primer mundo, especialmente Europa, pensamos que toda la gente de África tiene un tronco común y son similares, pero esto es un craso error. Igual que en Europa somos muy distintos en apariencia externa, en África pasa lo mismo con los tonos de la piel. Los más oscuros están en Etiopía, Somalia, Sudán, más al sur tienen piel oscura pero no tanto, y hacia al norte también. África central es donde hay mayor nivel de radiación y donde históricamente ha sido más importante tener esa protección, que tanto nos ayudó cuando evolucionábamos de nuestros ancestros. Los homínidos aparecimos probablemente en la selva y estábamos cubiertos de pelo y debajo la piel clara. Cuando nuestros ancestros empezaron a colonizar la sabana, territorios más calurosos en los que hay que sudar para regular la temperatura, los pelos suponían un problema para sudar. Al perder los pelos pierdes tu protección y la evolución tuvo que inventar algo que permitiera a estos homínidos convivir en esas zonas con tanta radiación solar. Entonces aparecieron las mutaciones en los genes, que permitieron con muy pocos cambios en unos cuantos genes cambiar la piel de color.

Me ha sorprendido un poco que haya dedicado un capítulo a las personas negras. Pero no por la parte científico-divulgativa sobre el color de la piel, sino porque ha considerado necesario aclarar, a estas alturas, que básicamente somos todos iguales.

Lo importante a resaltar es un mensaje humanista, recordarle a la gente el absurdo que ha sido históricamente discriminar a las personas en función de su color de piel. Un absurdo desde el punto de vista genético, incluso. Dos personas que se diferencian en el color de piel lo único que tienen diferente son unos pocos genes que controlan cómo se regula y transfiere el pigmento. Pero para todo lo demás somos perfectamente equiparables. Los seres humanos somos mucho más parecidos de lo que puede parecer. Nunca ha tenido ningún sentido ninguna discriminación, tampoco la del color de la piel.

Imagina un aborigen australiano y un noruego. Los pones al lado y aparentemente son muy distintos. Por otro lado coges un señor de Badajoz y otro de Cádiz. Y te preguntas quienes son más distintos entre sí. La intuición te llevaría a pensar que el noruego y el aborigen. Un error, es lo mismo. Son igualmente distintos. Unas pocas variaciones genéticas son anecdóticas y tienen un impacto visual importante, pero no nos tenemos que dejar llevar por el impacto visual por mucho que varíe el color de la piel. La gran variación que hay entre dos personas humanas cualquiera es individual, no son variaciones poblacionales. Las hay también, pero son mucho menores y esto sirve para ilustrar que el mal denominado concepto de raza es algo a extinguir y no hay que referirse a ello. No existen razas humanas. Todos compartimos más de lo que estamos dispuestos a asumir. Dos personas cualquiera comparten el 99,9% del genoma.

Cuando yo estudiaba nos enseñaron que todo lo que hay en el cuerpo tiene una utilidad. A la pigmentación, según cuenta en el libro, le dedicamos el 3,2% del genoma, que no parece poco. ¿Para qué sirven los colores de ojos, pelo, piel?

A nivel animal tienen muchísima función. Y no dejamos de ser un animal. A un ratón de bosque tener un tono que se confunde con la hojarasca le sirve para camuflarse y que no lo vean los depredadores. Ahí juega un papel importante en la supervivencia. La coloración también ha jugado un papel a la hora de reproducirse, de transmitir los genes a la siguiente generación. Las decisiones que tomamos a la hora de establecer pareja seguro que tienen que ver con muchas cosas, con la inteligencia o los gustos, por ejemplo, pero el aspecto exterior de las personas juega un papel. El pigmento sirve también para protegernos: cuanto más pigmento, más protección. Tener la piel clara también sirve para sintetizar mejor la vitamina D que con la piel oscura. En el norte, que tienen muy poca radiación solar, tienen que tomar tabletas con vitamina D para compensar la falta de exposición al sol, pero aquí te vale con un paseo de diez minutos. También sirve en el mundo animal para alertar a los demás de que algo está pasando. Los camaleones, junto con los pulpos, son un prodigio evolutivo. Cambian de color por diferentes sistemas, pero ese cambio tiene varias funciones. Cuando hace frío tienden a convertirse en colores más oscuros, que absorben más radiación (por eso también nos vestimos de oscuro en invierno) y en verano al revés. Si un camaleón ve cerca una serpiente o pájaro cambia de color para camuflarse, pero también para alertar a otros camaleones del peligro.

Ya que habla de animales, le dedica todo un capítulo a las cebras. ¿Qué tienen de particular?

¿Para qué tenemos un animal tan chillón y escandaloso en medio de la sabana? Decimos que el color sirve para camuflarse, pero tenemos este animal que se ve a kilómetros. Pues las cebras han tomado este camino evolutivo porque ese cuerpo rayado hace que los insectos les piquen menos: el insecto en vez de aterrizar en el lomo del cuerpo choca con él porque no calcula bien dónde está el cuerpo del animal y no se agarra. Es una manera muy sofisticada de sobrevivir.

Comentaba antes que la apariencia determina en parte nuestra relación de pareja. Sumo esto con que tienden a gustarnos las personas menos habituales (en el sur las pálidas y rubias, en el norte las morenas de tez oscura) y no sé si es una especie de contradicción, si se entiende lo raro como algo negativo en términos evolutivos.

Las personas pelirrojas, que son las menos presentes en la población, generan atracción y lo saben. Pero lo raro puede ser peligroso y puede ser contraproducente. En el caso de los pelirrojos, la mutación que les da origen y es su razón de ser es que se les palidece la piel. Las personas con piel oscura que llegaron a territorios del norte tenían poca producción de vitamina D. Entonces surgen personas (nunca son eventos únicos) con pieles más pálidas capaces de aprovechar mejor la poca radiación, acaban siendo más saludables y por tanto con una mejor capacidad de transmitirlo a su descendencia. La evolución selecciona a las personas en base a una de las características asociadas a la mutación pelirroja, pero esta mutación conlleva una serie de peajes. Y algunos pueden ser buenos e interesantes y otros puede que no. Las personas pelirrojas por ejemplo se tienen que cuidar mucho de la exposición al sol. En zonas muy soleadas su posibilidad de desarrollar un cáncer de piel es más alta. Más que las personas con albinismo, incluso.

Ya que estamos con los pelirrojos, una cosa que me ha llamado la atención del libro es que también tienen una sensibilidad (física) especial para ciertas cosas, por ejemplo.

La percepción del dolor y la temperatura también está alterada en los pelirrojos, es otro peaje. Tenemos 20.000 genes y tendemos a pensar que solo pueden hacer una cosa. Pero no, el concepto pleiotropía explica que cada gen es capaz de hacer varias cosas. Por eso cuando se modifica un gen que hace una cosa –palidecer la piel, en este caso– lo compras todo junto: tu cabello cambia de color, tus ojos, incrementa tu riesgo de cáncer y además eres capaz de percibir las variaciones de temperatura antes que los demás. Un cambio de más uno o menos uno (grados) lo perciben. También la percepción del dolor está alterada. Esto no es magia, es que el gen alterado pertenece a una familia de receptores que también transducen la percepción del dolor. Por ejemplo, la pesadilla de un anestesista es anestesiar a un pelirrojo antes de una operación. Para el resto de personas tienen una tabla, pero para los pelirrojos tienen que buscar su dosis adecuada, normalmente superior a la del resto. Cuánto de superior tienen que buscarlo, no es igual para todas las personas. Las mutaciones en este receptor, que parece solo aplicable para cambiar el color, resulta que tiene estos efectos inesperados en la percepción del dolor, tanto los analgésicos como los anestésicos.

Habla también de que por mucho que algunas clínicas lo ofrezcan, no se puede elegir el color de los ojos o el pelo de nuestros hijos.

Hoy por hoy no se puede garantizar. Técnicamente no es posible. El papel lo aguanta todo y hay muchos artículos en los que parece sencillo escoger el color de los ojos de nuestra descendencia. Pero cuando conoces el tema y sabes que hay 700 genes implicados en la determinación del color de la piel, el pelo o los ojos te das cuenta del absurdo de venderle a una pareja que vas a seleccionar algo. Lo que hacen en algunas clínicas (en algunos países, pero fuera de España), además de ser una práctica muy cuestionable que no recomiendo, es jugar con los valores genéticos. Evalúan unas pocas variaciones y con una especie de ecuación les dice que con una cierta probabilidad a partir de ciertos valores es posible que ese embrión tenga los ojos de un cierto color. Esto falla como una escopeta de feria. Es muy impredecible.

¿Por qué no lo recomienda?

Asumamos que fuéramos capaces. Si lo hiciéramos no estaríamos trayendo ningún beneficio para la humanidad, aumentamos las diferencias nada más. Asumimos que tener un aspecto determinado te condiciona el éxito social. Asumimos socialmente que alguien con la piel clara, pelo rubio y ojos azules va a ser una persona de éxito. Pero si en lugar de dejarlo a la lotería de la genética lo que hacemos interferir sobre ello lo que hacemos es generar más diferencias y aumentarlas entre la población, porque ¿quién va a poder permitirse esta selección?

Comentaba al principio de la entrevista que le gusta divulgar. ¿Por qué? ¿Qué saca?

Considero que es parte de mi trabajo como investigador de un centro público. Tengo el privilegio de conocer una parte pequeñita de la ciencia y entiendo que entre mis atribuciones está hacer accesible esta parte que tengo el privilegio de conocer a la gente que no puede. Si cada uno lo hace desde su parcela de saber lo que hacemos es tener a la gente mejor informada, y una sociedad informada es una sociedad más libre, sobre todo a la hora de votar y tomar decisiones.

No sé si le frustra trabajar en un país que aparentemente no tiene mucho interés por la ciencia.

La gente es más inteligente de lo que algunos piensan. No puedes pensar que no vas a contar algo a la gente porque no lo va a entender. Hay una frase que digo mucho yo, si no eres capaz de explicarle a cualquier persona lo que estás haciendo probablemente deberías cuestionarte hacer lo que estás haciendo. Yo trabajo con experimentación animal y a mucha gente no le gusta. A mí me sirven de manera excelente y me siguen siendo insustituibles por el momento para avanzar en el conocimiento de la enfermedad en la cual trabajo, el albinismo. Pero tengo que ser capaz de explicar por qué sigo utilizando modelos animales.

DSC