Cuando, en el año 2010, el equipo de Svante Pääbo demostró que los humanos y neandertales se hibridaron en el pasado, la noticia causó una gran sorpresa, pero los mecanismos por los que se produjo aquella mezcla siguieron siendo un misterio. Ahora, un equipo de investigadores liderado por Alexander Platt, de la Universidad de Pensilvania, realizó una serie de análisis genéticos centrados en el cromosoma X de ambas especies, que ofrece por primera vez algo de luz sobre el proceso de hibridación.  

El resultado publicado este jueves en la revista Science indica que, cuando los neandertales y los sapiens se cruzaron, los emparejamientos fueron principalmente entre neandertales masculinos y mujeres sapiens. Según los autores, este hallazgo ayuda a explicar por qué la ascendencia neandertal presente en la mayoría de los humanos está distribuida de manera desigual. Los humanos anatómicamente modernos tienen bajos niveles de ascendencia neandertal, pero no se comparte de manera uniforme.

El estudio del cromosoma X es clave para entender cómo se cruzaron ambas especies porque su herencia está directamente ligada al sexo biológico. A diferencia del resto de los cromosomas (los autosomas) que se heredan por igual de ambos progenitores, el cromosoma X se hereda de forma distinta: las hembras tienen dos cromosomas X, mientras que los machos tienen solo uno (al que se suma el cromosoma Y). Esto significa que, si los cruces entre dos poblaciones no son equilibrados entre machos y hembras, la cantidad de ADN mezclado en el cromosoma X será muy diferente a la del resto del genoma.

Un “desierto neandertal”

Al observar los genomas, los científicos vieron que en los humanos modernos, el cromosoma X es un “desierto neandertal”, es decir, tiene una escasez notable de ADN de esta especie. Y, al mirar el cromosoma X de los neandertales descubrieron que tenía un 62% más de ADN de humano moderno en comparación con el resto de sus cromosomas. “Lo que encontramos fue un desequilibrio sorprendente”, afirma Daniel Harris , investigador asociado del laboratorio de Tishkoff y coautor principal. 

Según los autores, este patrón puede explicarse de una de dos maneras: las variantes neandertales en el cromosoma X fueron desventajosas en los humanos modernos y fueron eliminadas gradualmente por la selección natural, o el cruzamiento temprano podría haber ocurrido principalmente entre neandertales masculinos y humanos modernos femeninos, lo que resultó en que poco ADN del cromosoma X neandertal ingresara al acervo genético humano.

Los investigadores utilizaron simulaciones matemáticas y confirmaron que incluso un modelo de migración exclusivamente femenina solo explicaría una parte de esta diferencia, lo que los llevó a la conclusión de que la causa más probable fue una preferencia de apareamiento específica: machos predominantemente neandertales reproduciéndose con hembras predominantemente humanas modernas. Esta conclusión también ayuda a descartar la idea de que la falta de ADN neandertal en nuestro propio cromosoma X se deba únicamente a que la selección natural eliminó genes “incompatibles” o defectuosos. “Las preferencias de apareamiento proporcionaron la explicación más simple”, dice Platt.

Dos estudios anteriores, publicados en las revistas Nature y Science, ofrecieron nuevos detalles sobre esta hibridación, como las fechas en que ocurrió (hace entre 43.000 y 50.000 años), cómo fueron los cruzamientos (algunos linajes se cruzaron más de una vez y otros que no volvieron a encontrarse con ellos), o la forma en que los genes neandertales pasaron por la criba de la selección natural (se quedaron con nosotros los que presentaban algún tipo de valor adaptativo).

Una explicación alternativa

Antonio Rosas, paleoantropólogo del Museo Nacional de Ciencias Naturales (MNCN-CSIC), cree que este estudio viene a dar una respuesta a una pregunta recurrente: qué sucedió en los eventos de hibridación entre diferentes especies, en este caso neandertales y sapiens. “Lo que vienen a decir es que, para que se produzca esta diferencia en el cromosoma X, debería haber una especie de patrón estandarizado en el perfil sexual de las relaciones”, explica. Hay otros posibles mecanismos de carácter más demográfico que podrían explicar la diferencia genética en el cromosoma X, como la patrilocalidad (que las hembras cambien de grupo parental), pero los autores concluyen que eso explicaría solo un porcentaje de ese desequilibrio.  

Que los híbridos entre machos sapiens y hembras neandertales tuvieran una probabilidad de supervivencia más baja también podría explicar el desequilibrio

Antonio Rosas — Paleoantropólogo del Museo Nacional de Ciencias Naturales (MNCN-CSIC)

“Ellos lo interpretan como que hay una preferencia por las mujeres sapiens o una preferencia por los machos neandertales, pero los fundamentos de esas posibles preferencias los desconocemos”, señala Rosas. Sin embargo, apunta, hay otro factor tener en cuenta: “la posibilidad biológica no contemplada de que los híbridos entre machos sapiens y hembras neandertales tuvieran una probabilidad de supervivencia más baja, lo que no dejaría huella y podría explicar el desequilibrio”.

“No se ha considerado si la supervivencia de los descendientes varones y hembras de los híbridos neandertales/humanos modernos no fuera idéntica, dependiendo de si la madre fuera neandertal o humana moderna”, coincide Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB). “Podría suceder que los descendientes híbridos varones de una madre neandertal fueran menos viables que si la madre era humana moderna, lo que implicaría una selección natural purificadora sobre el cromosoma X neandertal, disminuyendo su transmisión y enriqueciendo en regiones del cromosoma X de humanos modernos, más compatible”.

Es un artículo provocador que genera titulares, pero necesita más trabajos futuros, añadiendo el análisis del ADN mitocondrial

Gemma Marfany — Catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB)

Para la especialista, es un artículo interesante, pero sobre todo llamativo. En su opinión, apoyar la hipótesis de que había una preferencia de pareja, encaja con ideas preconcebidas, como las que se encuentran en los libros del Clan del Oso Cavernario, pero hay otras hipótesis –que los autores pasan por encima y descartan fácilmente– que podrían explicar los resultados. “Creo que es un artículo provocador que genera titulares, pero necesita más trabajos futuros, añadiendo más genomas de neandertales, análisis del ADN mitocondrial (que solo es aportado por las madres) y análisis genómicos más profundos y considerando otras opciones”, concluye.

Ignacio Martín Lerma, profesor de Prehistoria de la Universidad de Murcia, cree que el estudio introduce un matiz interesante en nuestra reconstrucción de ese contacto entre sapiens y neandertales, pero recuerda que se trata de inferencias y no de evidencia directa sobre comportamientos concretos. “Si el mestizaje estuvo mayoritariamente protagonizado por varones neandertales y mujeres humanas modernas, ello apunta a dinámicas sociales específicas, aunque no permite definir cómo fueron exactamente esas interacciones”, explica al SMC.

“Una explicación alternativa podría ser que en los últimos grupos neandertales hubiera pocas mujeres”, apunta José Yravedra Sainz de los Terreros, catedrático de Prehistoria de la Universidad Complutense de Madrid (UCM). “Esto obligaba a que hubiera más movilidad, y en esa movilidad mujeres sapiens pudieron haber tenido esa mayor relación con neandertales”.  

Cada año, el 8 de febrero se celebra el Día del Genetista. En esta fecha se homenajea a Gregor Johann Mendel, conocido como “el padre de la genética”, quien en 1865 presentó los primeros trabajos sobre esta cuestión. Gracias a su investigación, el área avanzó rápido y terminó revolucionando la manera en que entendemos hoy en día la humanidad.

Principales funciones de un genetista:

Cinco avances recientes de la genética

La genética puede potenciar el bienestar de las personas. Aquí, algunos ejemplos.

Genética y Covid-19

Desde 2020, cuando comenzó la pandemia de Covid-19, científicos a nivel mundial lograron vincular algunas características de algunos genes y células con el impacto del virus en la salud de algunas personas. En este marco, se identificó que el gen OAS jugaba un importante rol en evitar que el virus se replique en el organismo de la persona infectada.

Asimismo, otra investigación conducida por la Universidad de Moscú concluyó que los casos graves de Covid-19 pueden estar relacionados con las células T. Estas últimas actúan como mecanismo de defensa contra los virus.

También vinculado a la salud, un estudio a cargo de Kenneth Baillie reveló que los genes pueden determinar si una persona desarrollará una enfermedad grave o no.

Ascendencia sudamericana y de Polinesia

El profesor Alexander Ioannidis de la Universidad de Stanford encontró similitudes en el ADN de los pueblos nativos de América del Sur y de Polinesia. Tal hallazgo le permitió concluir que los sudamericanos viajaron al sudeste antes de la colonización europea. El encuentro entre ambas comunidades habría ocurrido entre los años 1150 y 1230.

Diversidad genética de los vikingos

Un estudio coordinado por el profesor Ashot Margaryan, de la Universidad de Copenhague, Dinamarca, determinó que los vikingos que vivieron en Europa entre los siglos VIII y XI no presentan una ascendencia única. Si bien hay vikingos escandinavos, también los hay asiáticos y del Sur de Europa, originarios de países como España e Italia.

Asimismo, la investigación logró demostrar que las tendencias en las ocupaciones territoriales de los pueblos vikingos varían según su localidad de origen.

Puntuación de riesgo poligénico

Se trata de una estimación de la probabilidad de que una persona tenga durante su vida una condición genética particular o una enfermedad determinada como consecuencia de sus genes. Algunas de las patologías que pueden medirse a través de este análisis son el Alzheimer, las diabetes, la celiaquía y el cáncer de mama.

Por ejemplo, en diciembre de 2020, especialistas de la Universidad de Helsinki, Finlandia, lograron detectar con mayor precisión el cáncer de mama en familiares de mujeres que ya habían padecido la enfermedad. Este mismo estudio también reforzó la hipótesis de que precisión en el diagnóstico de esta patología aumenta si se considera un conjunto de mutaciones en varios genes y no en uno en específico.

Cortar genomas

En los últimos años se desarrolló una novedosa técnica que permite “editar” el ADN. El Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) permite cortar o alterar algunas partes del código genético según los objetivos del investigador. Esto podría derivar en la conservación únicamente de las partes “útiles” del ADN.

Esta técnica ya se ha utilizado para la mejora genética de las plantas y en el tratamiento del cáncer.

Otras efemérides destacadas del 8 de febrero:

Siete años después de que el científico chino He Jiankui fuera a prisión por modificar genéticamente tres embriones humanos para hacerlos inmunes al VIH, otros investigadores están siguiendo su estela y recaudando fondos para conseguirlo. 

Los dos casos que hicieron saltar las alarmas son los de la empresa neoyorquina Manhattan Genomics y la compañía Preventive, con sede en California, que dicen estar “construyendo un futuro donde ningún niño herede enfermedades prevenibles” con el convencimiento de que la “edición genética preventiva podría ser una de las tecnologías sanitarias más importantes del siglo”.

Estos anuncios preocupan a muchos miembros de la comunidad científica, que creen que una parte de la industria biotecnológica decidió quitarse la careta y apostar por ideas que están más allá de los límites éticos y que apestan a viejas ideas eugenésicas, como la de “mejorar” la especie humana. “Esto es abrir la caja de Pandora”, advierte Lluis Montoliu, especialista en genética y bioética del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) de España.

Una bomba nuclear biotecnológica

La creadora de Manhattan Genomics es Cathy Tie, una exbecaria de Peter Thiel que se describe a sí misma como una “Barbie de la biotecnología”, ve un paralelismo entre su proyecto y el famoso programa secreto que produjo las primeras armas nucleares. “Estamos revolucionando la medicina y esta tecnología es muy potente”, dice en Wired. “Eso es lo que creo que tienen en común la manipulación del núcleo del átomo y la manipulación del núcleo de la célula”. 

Estamos revolucionando la medicina y esta tecnología es muy potente. Eso es lo que creo que tienen en común la manipulación del núcleo del átomo y la manipulación del núcleo de la célula

Cathy Tie — Bioinformática y fundadora de 'Manhattan Genomics'

Por su parte, Preventive fue fundada hace unos meses por el científico especializado en edición genética Lucas Harrington y recibió una financiación de 30 millones de dólares de inversores privados, entre los que se encuentra el dueño de OpenAI, Sam Altman, según algunos medios. Su creador cree que editar un embrión costaría solo unos 5.000 dólares y que, aunque esto aún no es posible legalmente, la normativa podría cambiar en el futuro. Quienes se oponen a la idea, en cambio, creen que puede dar lugar a un nuevo tipo de eugenesia, en la que los padres con medios para pagarlo podrían crear “bebés de diseño” con los rasgos que ellos seleccionen.

La idea de editar embriones humanos para erradicar enfermedades viene de lejos, ya que al eliminar una mutación patógena de un embrión también se eliminaría de las generaciones futuras. Pero la letra pequeña de esta promesa es que puede causar efectos no deseados en el embrión y puede destrozarle la vida, o introducir errores en la línea germinal que transmitirían a los futuros hijos.

Tras el escándalo del experimento llevado a cabo en China, la Organización Mundial de la Salud (OMS) concluyó que crear bebés editados genéticamente era algo “irresponsable” y un grupo de científicos y bioéticos pidieron una moratoria mundial sobre este tipo de experimentos. Sin embargo, algunas voces, como la del filósofo y bioeticista Julian Savulescu o el conocido genetista George Church, pidieron recientemente recuperar la idea, con una fuerte reacción en contra en la comunidad científica.  

Para no ahuyentar a los inversores ni a las autoridades, desde Preventive aseguran que se dedicarán a investigar de forma rigurosa y que si se descubre que la edición genética hereditaria no es segura será “igualmente valioso para la comunidad científica y la sociedad”. Cathy Tie, de Manhattan Genomics, también indica que se hará primero en ratones, que aún faltan muchos años para los ensayos en humanos y que se centrarán en trastornos causados por mutaciones en un solo gen y más fáciles de abordar, como los que causan la enfermedad de Huntington, la fibrosis quística o la anemia de células falciformes.

Todos estos anuncios se producen en medio de una eclosión de empresas biotecnológicas dispuestas a poner a prueba los límites éticos, como Bootstrap Bio, una startup que también quiere editar genes en embriones humanos, y Orchid Health, que hace un cribado genético completo de embriones para evaluar predisposiciones a enfermedades complejas y otros rasgos. Al mismo tiempo, empresas como Heliospect Genomics están ofreciendo en privado a sus clientes la posibilidad de seleccionar el embrión por su inteligencia, y otras, como Nucleus Genomics, ofrecen a los futuros padres elegir los embriones con más probabilidades de ser longevos.

Inmoral y arriesgado

Los especialistas en genética y bioética, como Lluis Montoliu, cuestionan en primer lugar la utilidad de este abordaje, dado que la gran mayoría de problemas asociados a la transmisión de mutaciones se puede resolver con un diagnóstico genético preimplantacional. Es decir, seleccionar al embrión sin las mutaciones en lugar de editar sus genes. “Esto resuelve así en casi el 100% de los casos y modificar a los embriones que tienen una doble mutación está prohibido en todos aquellos países que firmamos el Convenio de Oviedo en 1997”, recuerda. 

Usar esta tecnología no está justificado, porque el diagnóstico preimplantacional es mucho más seguro y menos costoso

Gemma Marfany  — Catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB)

“Usar esta tecnología no está justificado, porque el diagnóstico preimplantacional es mucho más seguro y menos costoso”, coincide Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB). En su opinión, estos investigadores simplifican, además, la aportación genética y menosprecian el impacto del ambiente y la epigenética. “No tienen en cuenta la relevancia de cada gen en la característica deseada ni el impacto de los factores ambientales, por lo que tampoco se podría asegurar el resultado esperado”, señala.

Montoliu recalca que estas técnicas de edición genética aún no tienen la seguridad que se requeriría y podrían alterar otros genes que no teníamos controlados. “Además, la inactivación de genes nunca es gratuita, porque no están ahí para que entren los virus, sino que cumplen una función en el sistema inmunitario”, señala. “La activación del gen CCR5 que quería hacer He Jiankui, sabemos que causa mayores problemas en infecciones por el virus del dengue, el chikunguña, el de la fiebre del Nilo o el de la gripe”. “Existen variantes genéticas que pueden predisponer a una enfermedad y, a su vez, ser protectoras para otras enfermedades, es lo que se llama compromiso evolutivo”, comenta Marfany. 

Peor que en ‘Gattaca’

En un informe publicado en septiembre de 2020, una comisión internacional convocada por la Academia Nacional de Medicina de Estados Unidos también recomendó que no se utilicen embriones humanos editados genéticamente hasta que los científicos puedan establecer que los cambios genómicos precisos se pueden realizar de forma fiable sin introducir cambios no deseados. El problema, según Montoliu, es que, a pesar de la regulación y las advertencias, el uso de dinero privado permite este tipo de actividades en EEUU.

Hacer esto con embriones puede suscitar alteraciones inesperadas en otros órganos y manifestarse en cualquier momento de la vida de esa persona. Es tremendamente imprudente

Lluis Montoliu — Investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) experto en edición genética

En los tratamientos de edición genética a personas nacidas que ya tienen una enfermedad grave, como el que se llevó a cabo con el bebé tratado con CRISPR este año, se puede aceptar cierto riesgo como un mal menor, afirma el especialista. “Pero hacer esto con embriones puede suscitar alteraciones inesperadas en otros órganos y manifestarse en cualquier momento de la vida de esa persona. Es tremendamente imprudente”. 

Montoliu cree que se está banalizando la utilización de esta tecnología y que el escenario que dibujan estos gurús supera incluso lo que vimos en la película Gattaca. “En la película no se modificaban los embriones, sino que seleccionaban el mejor de todos ellos que es el que finalmente se implantaba”, subraya. “Eran embriones seleccionados, pero no eran embriones manipulados. En este caso se habla de intervenir, no con objetivos terapéuticos, sino con objetivos de mejora, que es un eufemismo de la eugenesia, algo que deberíamos haber desterrado”.  

Marfany recuerda que algunos filósofos intervencionistas, como Savulescu, proponen que en un futuro se deberían editar genéticamente hasta 10 o 12 genes en todos los embriones para disminuir la frecuencia de enfermedades más frecuentes. A su juicio, esta política, sin ninguna restricción bioética, permitiría que los padres pidan editar genéticamente a sus embriones para tener hijos que encajen con sus expectativas de vida, pese a que para las características complejas, la genética es solo parte de la ecuación.

Asociar este tipo de iniciativas con el proyecto Manhattan, de cuyo fatal resultado muchos físicos se arrepintieron, es, además, agorero y poco afortunado. “Quizás estamos a las puertas de una sociedad cada vez menos igualitaria y distópica”, concluye Marfany. “Y esto puede tener resultados inciertos e imprevisibles sobre el genoma humano y el futuro de nuestra propia especie”. 

Los mapas genéticos humanos tienen un enorme “agujero negro” como consecuencia de haber puesto sistemáticamente el foco en la población de ascendencia europea. Un equipo de investigadores españoles identificó más de cuatrocientos posibles genes, a partir de las moléculas de ARN que transcriben, que todavía no figuran en los catálogos oficiales y no fueron descritos por la ciencia debido a este circunstancia. Y lo que ven, anuncian, es solo “la punta del iceberg”.

En el estudio, que se publica este miércoles en la revista Nature Communications, el equipo de investigadores del Barcelona Supercomputing Center (BSC) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) demuestra que esta falta de representación global distorsiona el conocimiento existente sobre la manera en que los genes influyen en la salud y la enfermedad de personas de otras partes del mundo. “Es decir, que estaríamos haciendo una interpretación sesgada que puede derivar en injusticias biomédicas”, afirma el primer autor Pau Clavell-Revelles, del BSC.

Aunque el sesgo de los catálogos genéticos hacia la población de ascendencia europea ya se conocía, esta es la primera vez que se pone el foco en qué moléculas de ARN se pueden generar a partir de los genes. “Esto es algo que jamás se había investigado”, subraya Clavell-Revelles. “Todos los estudios se habían quedado a nivel de ADN y no a nivel de ARN, porque al final es importante conocer los genes que tenemos, pero también cómo se usan”.

En la tarea, los científicos generaron más de 10 terabytes de datos y 800 millones de secuencias completas de ARN, lo que requirió herramientas avanzadas de aprendizaje automático y la capacidad del superordenador MareNostrum 5 del BSC, y dieron un paso de gigante hacia la creación de un “pantranscriptoma” humano, que nos acercará a una medicina genómica más precisa y equitativa. 

Si una variante genética cae en uno de estos genes ausentes, asumimos que no tiene ningún efecto biológico. En algunos casos, esa suposición podría ser sencillamente errónea

Roderic Guigó — Investigador del CRG y coautor senior del estudio

“Los mapas génicos se utilizan cada día en los laboratorios, pero estamos dejando afuera enormes segmentos de la población mundial. Este estudio muestra, por primera vez, cuánto nos estábamos perdiendo”, afirma el primer autor. “Los catálogos de referencia que utilizamos pueden carecer de genes o transcritos que existan únicamente en poblaciones no europeas”, añade Roderic Guigó, coautor senior. “Si una variante genética cae en uno de estos genes ausentes, asumimos que no tiene ningún efecto biológico. En algunos casos, esa suposición podría ser sencillamente errónea”.

Moléculas sin catalogar

Para determinar qué genes faltaban por identificar, los autores reconstruyeron el proceso inverso que se produce en la célula. “Leemos qué ARN hay en una célula y buscamos su origen en el genoma y así localizamos los genes”, explica Clavell-Revelles. El resultado es el hallazgo de 41.000 moléculas de ARN ausentes en los mapas oficiales como GENCODE (un 10% de los ya conocidos) que se corresponden con 476 nuevos genes posibles.

Para el trabajo, el equipo analizó células de la sangre de 43 personas de ocho poblaciones humanas: Yoruba (Nigeria), Luhya (Kenia), Mbuti (Congo), Han (China), indios Telugu (Reino Unido), peruanos en Lima, asquenazíes (Israel) y europeos de Utah. Estos grupos forman parte del Proyecto 1000 Genomas, lo que implica que su ADN está bien caracterizado, y esto permite a su vez comparar directamente los nuevos datos de ARN.

La punta del iceberg

“Es muy importante tener en cuenta que hemos mirado solo un tipo de células”, explica Marta Melé, coautora principal del estudio y jefa de grupo en el BSC. “Estos 41.000 transcritos los hemos encontrado mirando un tipo celular. Creemos que faltan muchas moléculas y es la punta de iceberg”. Ahora habrá que mirar otros tipos de células, informa, y extender el estudio a más poblaciones para tener el mapa completo. 

Estos 41.000 transcritos los hemos encontrado mirando un tipo celular. Creemos que faltan muchas moléculas y es la punta de iceberg

Marta Melé — Coautora principal del estudio y jefa de grupo en el BSC

“Yo formo parte del consorcio GENCODE y puedo decir que está analizando estos datos y otros para producir una actualización del número de genes humanos”, añade Guigó. “Se está trabajando en ello en estos momentos”. 

Relación con enfermedades

Los resultados sugieren que parte del motivo por el que ciertas enfermedades son más frecuentes o se comportan de forma distinta en determinadas poblaciones podría ser que sus genes producen transcritos y, potencialmente, proteínas diferentes. Estas variaciones moleculares permanecieron prácticamente invisibles en los mapas genéticos actuales, ocultando información que podría ser crucial para comprender el riesgo de enfermedad.

En las últimas décadas, los científicos comprobaron que ignorar nuestra ascendencia genética al recibir una terapia es un riesgo para nuestra salud. Un ejemplo claro es que los niños afroamericanos con asma no responden bien a los tratamientos con broncodilatadores y esto incrementa hasta seis veces su riesgo de morir debido a complicaciones por la enfermedad. O el caso de las personas con ascendencias del este de Asia que tienen una mayor sensibilidad a los anticoagulantes para prevenir un infarto y la dosis recomendada para europeos les puede provocar hemorragias internas.

Aunque seas de ascendencia europea, puedes tener partes de tu ADN, y por lo tanto moléculas de ARN, más parecidas a la mayoría de migrantes que de europeos

Pau Clavell-Revelles — Investigador del BSC-CRG y primer autor del artículo

“Y aunque esto a alguien no le interese, que los mapas génicos estén sesgados debería importarle a todo el mundo, porque al añadir diferentes ascendencias en este tipo de estudios nos beneficiamos todos, también las personas de ascendencia europea”, resume Clavell-Revelles. “Y hay muchos motivos. El primero es que las ascendencias genéticas no existen como grupos aislados. Esto significa que, aunque seas de ascendencia europea, puedes tener partes de tu ADN, y por lo tanto moléculas de ARN, más parecidas a la mayoría de migrantes que de europeos”.  

Ancestías ignoradas

Para el genetista Lluis Montoliu, del CNB-CSIC, CIBERER-ISCIII, se trata de un artículo muy relevante que hace hincapié de nuevo en la desigualdad que se produce en salud y de la que cada vez somos más conscientes. “El genoma que hemos estado utilizando es un genoma eminentemente de ancestros europeos”, explica. “Los genomas diversos de otras personas que tienen un ancestro distinto sencillamente han sido ignorados y este trabajo reclama que tenemos que considerarlos y hacer lo posible para que representemos la variabilidad que tiene el genoma a lo largo de toda su secuencia”.

El resultado implica que hay una diversidad de proteínas sutilmente diferente más elevada entre humanos, que desconocíamos

Gemma Marfany — Catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB)

“Los autores han descubierto que de cada gen, podemos fabricar más transcritos distintos de lo que se había descrito, especialmente, cuando se analizan las muestras de personas de ancestralidad no europea”, explica Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB). “Eso implica que cada gen puede fabricar más proteínas distintas de lo que pensábamos, es decir, que hay una diversidad de proteínas sutilmente diferente más elevada entre humanos, que desconocíamos”. 

En opinión de Marfany, necesitamos completar nuestros bancos de datos con esta diversidad sutil de transcritos entre poblaciones humanas, considerando además que hay tejidos y órganos que se caracterizan por presentar muchos transcritos distintos, como las neuronas del cerebro o de la retina. “Estos resultados tendrán impacto en el diagnóstico genético de enfermedades, ya que las variantes genéticas o mutaciones que se identifiquen pueden estar afectando la producción de transcritos y, por tanto, de proteínas, de forma diferente en personas de distintas poblaciones humanas”, concluye.

Un equipo de investigadores de Países Bajos corrigió por primera vez, mediante edición genética, algunas mutaciones en el ADN mitocondrial que producen enfermedades raras muy graves heredadas por vía materna. Los autores usaron una herramienta genética conocida como editor de bases y corrigieron las mutaciones en modelos celulares humanos y organoides.

Los resultados, publicados este martes en la revista PLOS Biology, suponen un paso hacia el tratamiento de las enfermedades mitocondriales y ofrece nuevas esperanzas para las personas con algunas de las enfermedades genéticas raras más graves, como el síndrome MELAS, el síndrome MERRF, el síndrome NARP y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

Las mitocondrias, que son las centrales energéticas de la célula, poseen su propio conjunto de ADN y sus mutaciones pueden provocar una amplia gama de enfermedades genéticas heredadas por vía materna, cáncer y afecciones relacionadas con el envejecimiento. Como las conocidas herramientas CRISPR no pueden atravesar eficazmente la membrana mitocondrial, los investigadores usaron un editor de bases llamado DdCBE y demostraron que pueden generar y corregir eficazmente mutaciones del ADN mitocondrial en múltiples tipos celulares asociados a enfermedades en el laboratorio.

“Una vía prometedora”

Los autores modificaron primero células hepáticas para que portaran una mutación que afecta la producción de energía de la mitocondria y después demostraron que podían corregir una mutación diferente en células de la piel de un paciente con el síndrome similar al de Gitelman, un trastorno mitocondrial, restaurando así signos clave de una función saludable de estos orgánulos.

“En nuestro estudio, utilizamos esta tecnología en organoides hepáticos humanos para generar un modelo de enfermedad mitocondrial”, escriben los autores. “Empleamos una técnica de grado clínico para reparar una mutación en el ADN mitocondrial de células derivadas del paciente”.

En su opinión, el potencial de la edición de bases mitocondriales en el modelado de enfermedades y las posibles intervenciones terapéuticas la convierte en una vía prometedora para futuras investigaciones y desarrollos en la medicina mitocondrial. “Los pacientes con enfermedades mitocondriales no se beneficiaron de la revolución CRISPR durante mucho tiempo, pero recientemente se puso a disposición la tecnología que finalmente nos permite reparar las mutaciones mitocondriales”, sentencian.

Una prueba de concepto

Lluis Montoliu, investigador en el CNB-CSIC, considera que este trabajo abre las puertas a tratar las gravísimas enfermedades congénitas mitocondriales, hasta ahora incurables. “Los investigadores combinan el uso innovador de las versiones más evolucionadas de los editores de bases mitocondriales con las nanopartículas lipídicas, las que les permiten dirigir los editores a las mitocondrias, sin necesidad de usar vectores virales”, comenta al SMC. “La última y sorprendente innovación es probar a introducir los editores de bases mitocondriales DdCBE no en forma de proteína sino en forma de ARN modificados, dentro de nanopartículas lipídicas, siguiendo el diseño que se inició con las vacunas anti-COVID19”.

Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB), recuerda que estos avances se basan en un artículo anterior de David Liu en la revista Nature, que marcó camino. En su opinión, el nuevo trabajo es relevante, sobre todo porque casi nadie está trabajando con la edición genética de ADN mitocondrial. “No hay tratamiento ni terapia génica para la mayoría de enfermedades mitocondriales”, explica. “En parte porque la entrega de un gen terapéutico a la mitocondria es muy difícil, ya que está protegida por dos membranas y la importación de ácidos nucleicos es muy restringida”.

Para Marfany, el interés del trabajo es que los autores utilizaron una estrategia alternativa a la edición por CRISPR convencional y consiguieron generar un modelo de enfermedad mitocondrial en organoides de hígado, y corregir hasta cierto punto fibroblastos de pacientes. “Es interesante que comprobaron que la entrega de las piezas necesarias para la edición de bases es más eficiente si se transfiere esta maquinaria mediante ARN modificado y partículas lipídicas, de forma muy similar a como se nos suministraron las vacunas de ARN para el COVID-19”, señala.

Este estudio representa una prometedora prueba de concepto, la cual será complementada por nuevos avances y aplicaciones de editores de ADN mitocondrial en nanopartículas lipídicas

Santiago Restrepo Castillo — Investigador posdoctoral en la Universidad de Texas en Austin

“Los autores de este estudio demostraron por primera vez la utilidad de estas herramientas en organoides (cultivos celulares tridimensionales), los cuales pueden ofrecer información esencial en estudios preclínicos”, explica Santiago Restrepo Castillo, investigador posdoctoral en la Universidad de Texas en Austin (EEUU), en SMC. “Este estudio representa una prometedora prueba de concepto, la cual será complementada por nuevos avances y aplicaciones de editores de ADN mitocondrial en nanopartículas lipídicas, particularmente para el desarrollo de terapias genéticas personalizadas utilizando organoides derivados de pacientes con diferentes mutaciones mitocondriales”.

“Después de una ausencia de más de 10.000 años, nuestro equipo se enorgullece de devolver al lobo gigante al lugar que le corresponde en el ecosistema”, anuncia la empresa biotecnológica Colossal Biosciences en su web. La compañía presentó al mundo a Rómulo, Remo y Khaleesi, tres lobos creados mediante edición genética a partir de ADN hallado en fósiles del extinto lobo gigante (Aenocyon dirus) de hace entre 11.500 y 72.000 años, y asegura haber logrado “la reactivación de una especie a partir de su antigua población cero”.

Según los especialistas, estas afirmaciones adelantadas por la revista Time no son una simple exageración, sino que simplemente son falsas. Ni han desextinguido al lobo gigante ni lo que presentan es lo que dicen, sino un híbrido de lobo gris gestado en perras domésticas en el que se tocaron solo 14 genes relacionados con las partes más llamativas del aspecto del lobo gigante, como hicieron antes con los ratones lanudos.

“Esto son lobos grises, Canis lupus, con un aspecto alterado”, asegura el doctor en Biología Antonio José Osuna Mascaró. “Todo lo que hay alrededor es propaganda con intereses comerciales, esos 14 genes son genes de lobo gris que han modificado para cambiar su aspecto superficial”. “Lo que Colossal Biosciences produjo es un lobo gris con características similares a las de un lobo gigante; no se trata de un lobo gigante reintroducido, sino de un ‘híbrido’, incide Nic Rawlence, profesor de Zoología de la Universidad de Otago, en declaraciones a SMC Nueva Zelanda). 

Esto son lobos grises con un aspecto alterado. Todo lo que hay alrededor es propaganda con intereses comerciales

Antonio José Osuna Mascaró — Doctor en biología

“No están desextinguiendo ninguna especie, sino que están tuneando una especie actual para que se asemeje en algunos rasgos físicos a una especie extinta”, señala Gemma Marfany, catedrática de genética de la Universidad de Barcelona (UB). Crearon lobos grises en los que introdujeron 20 variantes en 14 genes, explica a elDiario.es, para que el animal resultante tenga un pelaje blanco y tupido, un tamaño superior, un cráneo distinto y un aparato fonador para que aúlle como se cree que debieron aullar los lobos gigantes. “Pero eso no convierte a estos animales en lobos gigantes”, subraya. 

“Para realmente desextinguir algo, habría que clonarlo”, insiste Rawlence. “El problema es que no podemos clonar animales extintos porque el ADN no está lo suficientemente bien conservado. Incluso si secuenciamos el genoma, no podemos extraer ADN de animales extintos en fragmentos lo suficientemente largos como podríamos hacerlo con un animal vivo”. 

“Tenemos lobos transgénicos y es posible que algún día tengamos elefantes asiáticos transgénicos, pero por ahora la extinción es realmente para siempre”, sentencia Philip Seddon, profesor del departamento de Zoología de la Universidad de Otago al SMC. Por otro lado, recuerda, los lobos y los lobos gigantes, a pesar de la parte de lobo de sus nombres, no están estrechamente relacionados, ya que se separaron de un antepasado común hace unos 6 millones de años, y es el chacal africano el que podría estar más estrechamente relacionado con los lobos gigantes. “¿Se pueden traer también suficientes animales para que la población no sea genéticamente endogámica?”, se pregunta. “Se trataría de unos 500 individuos, para que la población no sufra las consecuencias de la endogamia”.

¿Se pueden traer también suficientes animales para que la población no sea genéticamente endogámica? Para eso se necesitan unos 500 individuos

Philip Seddon — Profesor del departamento de Zoología de la Universidad de Otago

“Estos animales podrían cruzarse con lobos grises, porque es lo que son, pero no podrían cruzarse seguramente con lobos gigantes (si existieran) porque los dos genomas de estas especies tienen muchas más diferencias genéticas que en estos 14 genes modificados”, añade Marfany. “De momento, no pueden cazar y tampoco los dejarán reproducirse, por lo que serán solo el resultado de un experimento de manipulación genética muy precisa”.

Por otro lado, están las dudas sobre si hacer algo así es éticamente aceptable, ya que se trata de manipular el ADN de animales sin ningún objeto que tenga que ver con la salud y con dudosa utilidad para la investigación. Además de que anunciaron como hallazgo científico algo que no fue revisado por pares.

“Hay una pregunta a la que yo creo que no han dado respuesta y es para qué quieren hacer esto”, señala Lluis Montoliu, genetista del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y experto en bioética. “¿Queremos hacer un zoológico de criaturas imposibles? ¿Un parque temático de especies extintas? Porque traer a la vida animales que dejaron de existir en un entorno que no es el suyo conlleva una responsabilidad”, apunta. 

“A mi parecer no es éticamente correcto”, indica Osuna Mascaró. “La forma en la que la compañía responde en las redes sociales, inflando esta noticia y afirmando con una seguridad tremenda que están a punto de recuperar al lobo gigante, se aleja muchísimo de la forma en la que la ciencia suele presentar sus éxitos”. 

Por no hablar de la conveniencia de invertir grandes recursos en “resucitar” especies extintas en un mundo que se empeña en no frenar la desaparición de las que están en peligro, como el propio lobo. “Personalmente, [apuesto por] desarrollar tecnologías de ‘desextinción’, pero usarlas para conservar lo que nos queda”, concluye Nic Rawlence.

Cada año, el 8 de febrero se celebra el Día del Genetista. En esta fecha se homenajea a Gregor Johann Mendel, conocido como “el padre de la genética”, quien en 1865 presentó los primeros trabajos sobre esta cuestión. Gracias a su investigación, el área avanzó rápido y terminó revolucionando la manera en que entendemos hoy en día la humanidad.

Cinco avances recientes de la genética

La genética puede potenciar el bienestar de las personas. Aquí, algunos ejemplos.

Genética y Covid-19

Desde 2020, cuando comenzó la pandemia de Covid-19, científicos a nivel mundial lograron vincular algunas características de algunos genes y células con el impacto del virus en la salud de algunas personas. En este marco, se identificó que el gen OAS jugaba un importante rol en evitar que el virus se replique en el organismo de la persona infectada.

Asimismo, otra investigación conducida por la Universidad de Moscú concluyó que los casos graves de Covid-19 pueden estar relacionados con las células T. Estas últimas actúan como mecanismo de defensa contra los virus.

También vinculado a la salud, un estudio a cargo de Kenneth Baillie reveló que los genes pueden determinar si una persona desarrollará una enfermedad grave o no.

Ascendencia sudamericana y de Polinesia

El profesor Alexander Ioannidis de la Universidad de Stanford encontró similitudes en el ADN de los pueblos nativos de América del Sur y de Polinesia. Tal hallazgo le permitió concluir que los sudamericanos viajaron al sudeste antes de la colonización europea. El encuentro entre ambas comunidades habría ocurrido entre los años 1150 y 1230.

Diversidad genética de los vikingos

Un estudio coordinado por el profesor Ashot Margaryan, de la Universidad de Copenhague, Dinamarca, determinó que los vikingos que vivieron en Europa entre los siglos VIII y XI no presentan una ascendencia única. Si bien hay vikingos escandinavos, también los hay asiáticos y del Sur de Europa, originarios de países como España e Italia.

Asimismo, la investigación logró demostrar que las tendencias en las ocupaciones territoriales de los pueblos vikingos varían según su localidad de origen.

Puntuación de riesgo poligénico

Se trata de una estimación de la probabilidad de que una persona tenga durante su vida una condición genética particular o una enfermedad determinada como consecuencia de sus genes. Algunas de las patologías que pueden medirse a través de este análisis son el Alzheimer, las diabetes, la celiaquía y el cáncer de mama.

Por ejemplo, en diciembre de 2020, especialistas de la Universidad de Helsinki, Finlandia, lograron detectar con mayor precisión el cáncer de mama en familiares de mujeres que ya habían padecido la enfermedad. Este mismo estudio también reforzó la hipótesis de que precisión en el diagnóstico de esta patología aumenta si se considera un conjunto de mutaciones en varios genes y no en uno en específico.

Cortar genomas

En los últimos años se desarrolló una novedosa técnica que permite “editar” el ADN. El Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) permite cortar o alterar algunas partes del código genético según los objetivos del investigador. Esto podría derivar en la conservación únicamente de las partes “útiles” del ADN.

Esta técnica ya se ha utilizado para la mejora genética de las plantas y en el tratamiento del cáncer.

La publicación de un artículo en la revista Nature que especula con la posibilidad de editar el genoma en embriones humanos en múltiples localizaciones ha despertado una fuerte reacción en contra en la comunidad científica. Bajo el título Edición poligénica hereditaria: ¿la próxima frontera en la medicina genómica?, el texto liderado por el filósofo y bioeticista Julian Savulescu defiende seguir explorando esta vía, aunque hace algunas advertencias sobre la seguridad de las herramientas de edición y los límites éticos. 

“Los avances en la tecnología ya han permitido el nacimiento de al menos dos niños modificados genéticamente”, escriben sus autores, en referencia al experimento acometido irresponsablemente por el científico chino He Jiankui en 2018, que acabó con el nacimiento de dos niñas (después se supo de una tercera) con su genoma editado mediante CRISPR, y cuyos pasos parecen querer seguir. Su conclusión es que editar un número relativamente pequeño de variantes genómicas podría marcar una diferencia sustancial en el riesgo de un individuo de desarrollar enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad de Alzheimer, trastorno depresivo mayor, diabetes y esquizofrenia.

Ante la posibilidad de que en un futuro se puedan realizar estas ediciones múltiples en la secuencia de ADN de embriones y células germinales humanas, los autores se muestran convencidos de que “editar solo unas pocas variantes maximizaría los beneficios y minimizaría los riesgos”. “En este análisis, demostramos que la edición de un número relativamente pequeño de variantes podría producir cambios drásticos en el riesgo de que un individuo padezca enfermedades y, si se utiliza de forma amplia y segura, puede reducir sustancialmente la incidencia de enfermedades poligénicas entre las personas con genomas modificados”, escriben.

“Una locura y una total imprudencia”

La Asociación para la Investigación Responsable y la Innovación en Edición Genómica (ARRIGE) ha publicado un comunicado de respuesta al artículo en el que sus miembros se preguntan por qué Nature ha decidido reavivar el debate que abrió el chino He Jiankui con sus malas prácticas. En su opinión, este artículo “aboga por la edición poligénica hereditaria para reducir el riesgo de varias enfermedades comunes, desarrollando un escenario teórico basado en la idea enteramente especulativa de que la edición genética hereditaria a gran escala es factible y segura, lo que no es así, según los últimos avances e innovaciones de esta tecnología”.

La propuesta es una locura y una total imprudencia, además de ser prácticamente ilegal en la mayoría de nuestros países

Comunicado de la Asociación para la Investigación Responsable y la Innovación en Edición Genómica (ARRIGE)

Desde ARRIGE señalan que imaginar la posibilidad de transferir estas modificaciones poligénicas a embriones humanos es “una locura y una total imprudencia, además de ser prácticamente ilegal en la mayoría de nuestros países”. Los autores del artículo publicado en Nature, subrayan, se basan en suposiciones simplificadas y no demostradas sobre los mecanismos genéticos, los factores ambientales y la variabilidad de la población. “El modelo supone que las técnicas de edición genómica pueden modificar el ADN del embrión humano con una precisión impecable”, indican. “Incluso dentro de tres décadas, nada permitirá hacer tal afirmación”. 

Traspasando líneas rojas

Para el genetista y experto en bioética Lluis Montoliu (del CNB-CSIC, CIBERER-ISCIII) la revista Nature ha cruzado una línea roja al publicar este artículo. En su opinión, el trabajo es enteramente especulativo, con multitud de evidencias científicas en contra. “Se trata de un ejercicio teórico, basado en modelos matemáticos, sin validación experimental y, por ello, parece una propuesta realizada de forma totalmente irresponsable”, escribe en un artículo de respuesta. 

Es un despropósito descomunal, éticamente cuestionable y científicamente inabordable, que puede generar desconfianza y descrédito de la comunidad científica

Lluis Montoliu — Genetista del CNB-CSIC, CIBERER-ISCIII

Aunque el supuesto objetivo sería generar personas más sanas, longevas y menos propensas a desarrollar enfermedades, apunta Montoliu, los autores deberían tener en cuenta el despropósito que supuso el anterior intento conocido de editar el genoma de embriones humanos con las herramientas CRISPR de He Jiankui.

“No tienen tampoco en cuenta las múltiples interacciones que hay entre todas las variantes génicas, ni el comportamiento individual que pueden tener tales variantes genéticas en diferentes personas, con diferentes genomas”, asegura Montoliu. “Es un despropósito descomunal, éticamente cuestionable y científicamente inabordable, que puede generar desconfianza y descrédito de la comunidad científica”, concluye.

Tras el escándalo del experimento llevado a cabo en China con el nacimiento de dos bebés modificados mediante CRISPR en 2018, la Organización Mundial de la Salud (OMS) concluyó que crear bebés editados genéticamente es algo “irresponsable” y un grupo de científicos y bioéticos de reconocimiento internacional pidió también en las páginas de la revista Nature una moratoria mundial sobre este tipo de experimentos.

Aunque en aquel momento, y tras la condena de prisión por las autoridades chinas, parecía que He Jiankui era un loco solitario, hay pruebas de que el gobierno le ofreció inicialmente su respaldo y que parte de la comunidad científica conocía lo que estaba haciendo. Como se muestra en el documental Make people better, la idea de evitar enfermedades graves mediante edición genética es demasiado tentadora para algunos investigadores, y es probable que unos pocos quieran acelerar la marcha sin tener tantos miramientos éticos.

¿Una especulación legítima?

Para el filósofo de la ciencia, Antonio Diéguez, es legítimo que Savulescu haga este tipo de reflexiones especulativas, y recuerda que cuando se conoció el escándalo de He Jiankui fue una de las primeras voces en calificarlo de “monstruosidad”, de modo que no es sospechoso de apoyarlas. “Lo que pasa es que a él le encanta crear discusión de tipo bioético, es lo que ha hecho siempre”, explica. “Hasta el punto de que les ha acusado de hacer una bioética ficción, pero él y su grupo defienden que una ética especulativa ayuda a ir puliendo la reflexión”. 

Diéguez cree que la parte positiva es que promueve el debate, pero aunque sus autores insisten en que todo esto no es factible por el momento, puede despertar falsas expectativas. “El problema es que puede hacer creer a mucha gente que esto es una cuestión inminente y puede despertar falsas esperanzas en personas con enfermedades genéticas”, apunta. Por otro lado, admite el filósofo, el enfoque de este artículo puede pecar de reduccionista y determinista.

“En todos los casos complejos hay centenares de genes implicados, excepto en las enfermedades monogénicas”, explica Diéguez. “En la diabetes, por ejemplo, puede haber centenares de genes, pero los autores argumentan que a lo mejor modificando solo diez de ellos se consigue un efecto importante”. Lo que hay que ver es la fiabilidad de ese modelo, recalca, porque es verdad que es especulativo y no tiene un modelo empírico detrás. 

En las afueras de la ciudad inglesa de York hay un cementerio de época romana en el que se han hallado los cuerpos de más de 80 hombres jóvenes, algunos con heridas producidas por animales grandes y la mitad de ellos sin cabeza. Estos indicios hacen sospechar a los investigadores que se trata de gladiadores que provenían de partes lejanas del imperio, según los primeros exámenes genéticos. 

Ahora sabemos que uno de aquellos hombres que vivieron entre los siglos II y IV d.C tenía sangre escandinava en sus venas. Según un nuevo trabajo publicado este miércoles en la revista Nature, aquel individuo nórdico estaba en las islas británicas mucho antes de la llegada de anglosajones y vikingos, que comenzó posteriormente, en el siglo V d.C. 

El nuevo trabajo, liderado por el equipo de Leo Speidel y Pontus Skoglund del Francis Crick Institute, ofrece detalles sin precedentes sobre los movimientos poblacionales producidos durante el primer milenio gracias a una nueva herramienta llamada Twigstats. Este nuevo enfoque analiza mutaciones más recientes para revelar conexiones entre personas que vivieron más cerca unas de otras en el tiempo y permite reconstruir ancestros genéticos a lo largo de períodos que hasta ahora quedaban fuera de foco por ser demasiado cortos y recientes.

Una primera excursión al sur

Los autores han aplicado el método de análisis a 1.556 genomas de personas que vivieron en Europa entre el 500 a. C. y el 1000 d. C., un periodo que abarca la Edad de Hierro, la caída del Imperio Romano, el “periodo de las grandes migraciones” (anteriormente conocido como de las “migraciones bárbaras”) y la época vikinga. El resultado revela que oleadas de grupos germánicos migraron hacia el sur desde el norte de Alemania o Escandinavia a principios del primer milenio, lo que explicaría la presencia de este gladiador nórdico en York en fechas tan tempranas. 

Oleadas de grupos germánicos migraron hacia el sur desde el norte de Alemania o Escandinavia a principios del primer milenio

Esta ascendencia se ha encontrado en personas que vivieron en este periodo en el sur de Alemania, Italia, Polonia, Eslovaquia y el sur de Gran Bretaña. También se ha hallado una persona en el sur de Europa cuya ascendencia era 100% escandinava. El equipo muestra que muchos de estos grupos acabaron mezclándose con poblaciones preexistentes y que las dos zonas principales de migración e interacción coinciden con las tres ramas principales de las lenguas germánicas; una de ellas permaneció en Escandinavia, otra se extinguió y una tercera formó la base del alemán y el inglés actuales. 

Oleadas de ida y vuelta

Estos movimientos de norte a sur fueron en ocasiones de ida y vuelta, según el análisis de los genomas. Los autores muestran que los pueblos de habla germánica se desplazaron hacia Escandinavia antes de la era vikinga, en una ola migratoria al final de la Edad del Hierro (entre el 300­-800 d. C.), como demuestra el hecho de que muchos individuos de este periodo hallados en el sur de Escandinavia tenían ascendencia de Europa Central. 

Asimismo, gracias a un tipo diferente de análisis biomolecular de los dientes, se comprobó que las personas enterradas en la isla de Öland, en Suecia, tenían ascendencia de Europa Central y habían permanecido durante generaciones en la zona, lo que sugiere que esta afluencia de personas hacia el norte no fue un hecho aislado, sino un cambio duradero en la ascendencia. 

Las pruebas arqueológicas de conflictos repetidos en Escandinavia en ese momento histórico hacen pensar a los investigadores que estos disturbios pudieron tener un papel en impulsar los movimientos de personas, aunque se necesitan más datos arqueológicos, genéticos y ambientales para arrojar luz sobre las razones por las que estos individuos se mudaron a Escandinavia y sus alrededores, argumentan. 

La gran expansión vikinga 

Los resultados genéticos también respaldan los registros históricos sobre la expansión de los pueblos escandinavos, conocida como la Época Vikinga (entre el 800­ y el 1050 d. C.) en la que estos realizaron numerosas incursiones y se establecieron por toda Europa. La investigación muestra que el genoma de muchas personas fuera de Escandinavia durante este tiempo contiene una mezcla de ascendencia local y escandinava. El equipo encontró, por ejemplo, que algunos individuos de este periodo que vivieron en las actuales Ucrania y Rusia tenían ascendencia de la actual Suecia e individuos en Gran Bretaña tenían ascendencia de la actual Dinamarca. 

En algunas fosas comunes de la época vikinga en Gran Bretaña, los restos de hombres que murieron violentamente también mostraron vínculos genéticos con Escandinavia, lo que sugiere que pudieron ser miembros ejecutados de grupos de incursiones vikingas, según recoge el Instituto Francis Crick en una nota de prensa. 

Completando el rompecabezas

“Ya teníamos herramientas estadísticas fiables para comparar la genética entre grupos de personas que son genéticamente muy diferentes, como los cazadores­ recolectores y los primeros agricultores —asegura Speidel—, pero los análisis sólidos de los cambios poblacionales a escala más fina, como las migraciones que revelamos en este artículo, no habían sido posibles hasta ahora”.

Ahora están a nuestro alcance preguntas que antes no habríamos podido responder

Pontus Skoglund — Investigador del Francis Crick Institute y coautor del artículo

“Twigstats nos permite ver lo que antes no podíamos ver, en este caso, las migraciones en toda Europa que se originaron en el norte en la Edad del Hierro, y luego regresaron a Escandinavia antes de la edad de los vikingos”, añade el investigador. “Nuestro nuevo método se puede aplicar a otras poblaciones del mundo y, con suerte, revelar más piezas que faltan en el rompecabezas”. 

“El objetivo era un método de análisis de datos que proporcionara una visión más nítida y a escala fina de la historia genética”, indica Skoglund. “Ahora están a nuestro alcance preguntas que antes no habríamos podido responder, por lo que necesitamos aumentar el registro de secuencias de genomas antiguos completos”. 

La naturaleza, la escala e incluso las trayectorias de estos movimientos siempre han sido objeto de acalorados debates. Twigstats abre la emocionante posibilidad de resolverlo

Peter Heather — Profesor de Historia Medieval en el King's College de Londres y coautor del artículo

“Las fuentes históricas indican que la migración jugó algún papel en la reestructuración masiva del paisaje humano de Eurasia occidental en la segunda mitad del primer milenio d. C., que creó por primera vez los contornos de una Europa política y culturalmente reconocible. Pero la naturaleza, la escala e incluso las trayectorias de los movimientos siempre han sido objeto de acalorados debates”, concluye Peter Heather, profesor de Historia Medieval en el King's College de Londres y coautor del artículo. “Twigstats abre la emocionante posibilidad de resolver finalmente estas cuestiones cruciales”.

Una 'lupa' genética

“Utilizando esta nueva herramienta de análisis genético de mayor precisión los autores descubren datos que hasta ahora no se conocían como, por ejemplo, que en Escandinavia había dos poblaciones genéticamente distinguibles, una que comprendía Noruega y la mitad septentrional de Suecia, y otra que comprendía la región sur de Escandinavia incluyendo la actual Dinamarca”, señala Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB). “Además, también revelan la relación genética y ascendencia común en regiones de Portugal, Francia, Alemania, Austria y Gran Bretaña, reflejando el flujo genético entre las poblaciones europeas que hablaban lenguas célticas”.

El estudio revela la relación genética común en regiones de Portugal, Francia, Alemania, Austria y Gran Bretaña y el flujo genético entre las poblaciones europeas que hablaban lenguas célticas

Gemma Marfany — Catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB)

Iñigo Olalde, especialista en ADN antiguo de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU), cree que lo más interesante de este trabajo es la nueva metodología. En trabajos anteriores en los que él ha participado, recalca, ya habían visto una gran movilidad de las poblaciones en época romana, con un individuo con ascendencia de oriente medio en un yacimiento británico, por ejemplo. “Era un imperio muy grande y había bastante movilidad, probablemente porque no había fronteras”, señala.

Sobre estos resultados, Olalde recuerda que ya sabíamos a grandes rasgos que las migraciones germánicas habían afectado a toda Europa y que los vikingos habían salido a partir del año 800 hacia el centro de Europa o Gran Bretaña. En su opinión, lo que diferencia este trabajo es el uso de la herramienta Twigstats. Los sistemas tradicionales de análisis de ADN antiguo se han basado hasta ahora en variantes genéticas relativamente comunes y que estaban en todas las poblaciones con una frecuencia relativamente alta. 

“Como los agricultores neolíticos tenían muchísima diferenciación genética, estas técnicas nos valían”, explica Olalde a elDiario.es. “Pero si ya te metes en el periodo histórico, las poblaciones ya han pasado 10.000 años mezclándose y están mucho menos diferenciadas genéticamente”.

Este nuevo sistema lo que hace es buscar variantes que son muy raras y están en muy pocos individuos, lo que aporta una resolución de unos pocos cientos de años, asegura. Como contrapartida, los científicos ahora necesitan genomas de muy alta calidad, ya no sirven muestras muy fragmentadas y dañadas, como pasaba con el ADN de periodos mucho más antiguos. “Ahora tenemos una lupa que nos da mucha más precisión, pero también necesitamos ADN de más calidad para analizarlo”, concluye.

Igual que en 2023, este año el protagonista del Premio Nobel de Medicina/Fisiología volvió a ser el ARN, pero en este caso de la mano los científicos estadounidenses Victor Ambros y Gary Ruvkun, quienes en 1993 reportaron en la revista Cell la existencia de microARNs, fragmentos muy pequeños de ARN que cumplen un rol clave en la expresión de los genes.

Lo que en aquel momento resultó un hallazgo inesperado en un organismo simple como el pequeño gusano Caenorhabditis elegans, utilizado como modelo de investigación, siete años después se comprobó que era un principio fundamental de la regulación de la actividad génica para todas las formas de vida, animal y vegetal.

En el siguiente video, la investigadora del CONICET Graciela Boccaccio, quien desde 2005 dirige el Laboratorio de Biología Celular del ARN de la Fundación Instituto Leloir (FIL), y es una de las coordinadoras del Club Argentino de ARN (reúne a laboratorios de todo el país interesados en la biología molecular y celular del técnicamente llamado ácido ribonucleico), explicó la importancia del avance que el jurado de la Academia sueca decidió premiar este año.

“Este premio Nobel es un excelente ejemplo de cómo funciona la ciencia en cuanto a los plazos: en general, entre el producto del científico, que es el conocimiento, y el usuario final, que es la sociedad, hay una distancia importante, que en este caso fue de 31 años”, sintetizó Boccaccio. Y concluyó: “Si entendemos cómo funcionan las células en situaciones normales podremos entender cómo funcionan en condiciones patológicas, cómo atacar esas disfunciones en diversidad de enfermedades”.

Esta nota fue realizada con información de la Agencia CyTA-Leloir

Cada año, el 8 de febrero se celebra el Día del Genetista. En esta fecha se busca homenajear a Gregor Johann Mendel, conocido como “el padre de la genética”, quien en 1865 presentó los primeros trabajos sobre esta cuestión. Gracias a su investigación, esta área avanzó rápido y terminó revolucionando la manera en que entendemos hoy en día la humanidad.

Cinco avances recientes de la genética

La genética puede potenciar el bienestar de las personas. Aquí, algunos ejemplos.

Genética y Covid-19

Desde 2020, cuando comenzó la pandemia de Covid-19, científicos a nivel mundial lograron vincular algunas características de algunos genes y células con el impacto del virus en la salud de algunas personas. En este marco, se identificó que el gen OAS juagaba un importante rol en evitar que el virus se replique en el organismo de la persona infectada.

Asimismo, otra investigación conducida por la Universidad de Moscú concluyó que los casos graves de Covid-19 pueden estar relacionados con las células T. Estas últimas actúan como mecanismo de defensa contra los virus.

También vinculado a la salud, un estudio a cargo de Kenneth Baillie reveló que los genes pueden determinar si una persona desarrollará una enfermedad grave o no.

Ascendencia sudamericana y de Polinesia

El profesor Alexander Ioannidis de la Universidad de Stanford encontró similitudes en el ADN de los pueblos nativos de América del Sur y de Polinesia. Tal hallazgo le permitió concluir que los sudamericanos viajaron al sudeste antes de la colonización europea. El encuentro entre ambas comunidades habría ocurrido entre los años 1150 y 1230.

Diversidad genética de los vikingos

Un estudio coordinado por el profesor Ashot Margaryan, de la Universidad de Copenhague, Dinamarca, determinó que los vikingos que vivieron en Europa entre los siglos VIII y XI no presentan una ascendencia única. Si bien hay vikingos escandinavos, también los hay asiáticos y del Sur de Europa, originarios de países como España e Italia.

Asimismo, la investigación logró demostrar que las tendencias en las ocupaciones territoriales de los pueblos vikingos varían según su localidad de origen.

Puntuación de riesgo poligénico

Se trata de una estimación de la probabilidad de que una persona tenga durante su vida una condición genética particular o una enfermedad determinada como consecuencia de sus genes. Algunas de las patologías que pueden medirse a través de este análisis son el Alzheimer, las diabetes, la celiaquía y el cáncer de mama.

Por ejemplo, en diciembre de 2020, especialistas de la Universidad de Helsinki, Finlandia, lograron detectar con mayor precisión el cáncer de mama en familiares de mujeres que ya habían padecido la enfermedad. Este mismo estudio también reforzó la hipótesis de que precisión en el diagnóstico de esta patología aumenta si se considera un conjunto de mutaciones en varios genes y no en uno en específico.

Cortar genomas

En los últimos años se desarrolló una novedosa técnica que permite “editar” el ADN. El Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) permite cortar o alterar algunas partes del código genético según los objetivos del investigador. Esto podría derivar en la conservación únicamente de las partes “útiles” del ADN.

Esta técnica ya se ha utilizado para la mejora genética de las plantas y en el tratamiento del cáncer.

ACM

Desde hace décadas, las comunidades asquenazíes de Nueva York hacen una consulta genética antes de autorizar un shidduch o matrimonio concertado. Si los dos miembros de la pareja portan genes con mutaciones que causan Tay-Sachs, una enfermedad genética recesiva grave que se transmite en estas comunidades ultraortodoxas de generación en generación, las propias familias aceptan que la unión no es posible. 

El sistema está gestionado por la organización Dor Yeshorim para garantizar el anonimato: ninguno de los implicados sabrá nunca si porta o no la mutación, simplemente se someten a un análisis genético y se les asigna un número de 9 dígitos que aportan al servicio de consulta telefónica. “A las pocas horas, un especialista capacitado devuelve la llamada e informa a ambas partes si son compatibles o no”, explica la organización. “A las parejas consideradas incompatibles se les ofrece orientación y asistencia”.

Dor Yeshorim (una expresión tomada de un salmo que significa algo así como “generación enderezada”) fue fundada en Nueva York en 1983 por el rabino Josef Ekstein, que vio morir a cuatro de sus hijos a causa de esta terrible enfermedad genética, que produce daños catastróficos en el sistema nervioso y cuya esperanza de vida es de menos de cinco años. Bajo la dirección de las autoridades rabínicas, el sistema se implantó paulatinamente en las comunidades judías de todo el mundo y, como resultado, la enfermedad de Tay-Sachs fue casi erradicada en Israel y en Estados Unidos disminuyó radicalmente.

El certificado por delante

Debido al poder de los rabinos para autorizar los emparejamientos, el caso de las comunidades judías es excepcional, pero no es el único en el que la intermediación de las autoridades religiosas contribuyó a disminuir el número de enfermedades genéticas graves. En Chipre, donde la beta-talasemia era una enfermedad endémica, se inició un programa de asesoramiento en la década de 1970 que redujo la incidencia de la enfermedad, gracias también a que se presionó a la iglesia ortodoxa chipriota para que exigiera certificados genéticos prematrimoniales. Y en Nigeria muchas iglesias y mezquitas empezaron a exigir un examen genético antes de casarse, como una de las medidas destinadas a reducir la incidencia de la anemia de células falciformes.

Este país africano acumula más de la mitad de casos a nivel mundial de esta enfermedad genética que afecta a los glóbulos rojos. El diario The Guardian contaba en un reportaje reciente que se está consolidando una norma social para disuadir a las personas portadoras de mutaciones ‘falciformes’ de casarse o incluso de salir juntos. Y casi un tercio de los ciudadanos reconoce haber terminado con una relación por “incompatibilidad de genotipo”, según un estudio de 2021. Esto llevó a que algunos estados exijan pruebas de ADN antes del matrimonio y a que en 2020 el Senado comenzara a trabajar en la extensión de la norma a todo el país. 

En Nigeria, casi un tercio de los ciudadanos reconoce haber terminado con una relación por 'incompatibilidad de genotipo'

La abogada nigeriana Onor-Obassi Tawo creó en 2018 la Fundación Okares, después de la muerte de su hermano por los efectos de esta enfermedad genética, para tratar de concienciar de la importancia del análisis genético, y reclama que estas medidas se pongan en marcha cuanto antes. En una petición en la plataforma Change.org, Tawo está reuniendo firmas para que el Ministerio del Interior, que autoriza el registro de matrimonios en el país, exija pruebas de genotipo y asesoramiento a las futuras parejas para reducir el tremendo impacto en la población. Su esfuerzo se une al de organizaciones como la Sickle Cell Foundation, que tiene más de 500 asesores genéticos que trabajan en varios países africanos y realizan frecuentes campañas de cribado y concienciación. 

Las claves de la ‘lotería’ evolutiva

¿Por qué se producen estos focos de enfermedades genéticas en algunas poblaciones? En algunos casos, como el de los asquenazíes, se debe a la endogamia de grupos étnicos o religiosos muy cerrados. “Sucede cuando hay una elevada consanguinidad y se practica el matrimonio entre parientes”, explica Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB). “En este caso, un ancestro común era portador de un alelo mutado recesivo de un gen, de forma que cuando sus descendientes portadores se casan y tienen hijos, incrementa la probabilidad de tener un hijo/hija con esta enfermedad rara”. 

La alta prevalencia de la talasemia en el Mediterráneo y de las anemias falciformes en Nigeria se explica por el mismo motivo: la recurrencia de la malaria

En otros casos fue la selección natural la que fue moldeando los genomas de la población debido al impacto de las epidemias del pasado. La alta prevalencia de la talasemia en la zona del Mediterráneo y de las anemias falciformes en Nigeria se explica por el mismo motivo: la recurrencia de la malaria. “Las talasemias (alfa y beta) o la anemia falciforme son enfermedades raras en el resto del mundo pero muy frecuentes en zonas endémicas de malaria”, indica Marfany. Estas enfermedades afectan a la formación de la hemoglobina y a la función y forma de los glóbulos rojos, lo que constituye una ventaja en una enfermedad como la malaria y ese éxito hace que el rasgo se extienda. “El portador de las mutaciones tiene una ventaja de selección natural frente a la infección por el parásito de la malaria, sobrevive mejor y puede llegar a reproducirse”, resume. 

De la misma manera, en Europa son más frecuentes los alelos que perpetúan la fibrosis quística. “Somos los descendientes de los supervivientes de las diferentes epidemias de peste que asolaron el continente en la Edad Media”, explica Lluis Montoliu, genetista del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). La diarrea/deshidratación que producen las enfermedades como el cólera estaba menos acusada en personas que eran portadoras de mutaciones que afectan a los epitelios respiratorio y digestivo que caracterizan a esta enfermedad. “Por lo tanto, esas personas que portaban ese alelo mutante sobrevivieron mejor, apareció una selección positiva y por eso la fibrosis es más frecuente”, señala.

Diferencia por regiones y recursos

La capacidad de hacer análisis y cribados genéticos cambió la forma de afrontar estas situaciones a nivel global. Además de las campañas de información, en países con más recursos existe la posibilidad del diagnóstico genético preimplantacional, disponible para las parejas en las que haya antecedentes de una enfermedad grave y/o potencialmente mortal. En España es legal seleccionar genéticamente el embrión en una serie de supuestos definidos por la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida, en los que se evalúa la gravedad, la mortalidad precoz y el posible sufrimiento (ver PDF). 

Es el caso de Beatriz Fernández, que pasó junto a su pareja por este proceso de selección para tener a sus hijos, de 7 y 4 años. Su primera hija, Isabel, murió en 2014 antes de cumplir los cinco años tras ser diagnosticada con la enfermedad de Tay-Sachs, un caso en el que, por mero azar, los dos padres eran portadores de los genes de la enfermedad sin saberlo y sin haberse sometido a un cribado previo, al no pertenecer a una población de riesgo. “Los especialistas nos explicaron que, aunque son enfermedades muy antiguas y localizadas en una zona muy concreta del planeta, el éxodo y los movimientos migratorios de las comunidades judías las diseminaron por el mundo”, explica. La experiencia la llevó a fundar la asociación ACTAYS, en la que prestan ayuda a padres con niños con la enfermedad Tay-Sachs, de la que se dan entre tres y cuatro casos al año en España. 

Beatriz perdió a su hija Isabel por Tay-Sachs y usó el diagnóstico preimplantacional para tener a sus otros dos hijos

Como suele suceder en estos casos, lo primero que hicieron Beatriz y su marido al conocer el diagnóstico de Isabel fue avisar a los familiares de una y otro para que lo tuvieran en cuenta y se hicieran pruebas en el caso de querer tener hijos. “Nos hicimos un análisis de nuestro genoma y nos explicaron que habíamos tenido muy mala suerte, pero que no era algo tan raro, porque todos somos portadores de numerosas enfermedad raras”, explica. También hablaron con la Asociación Española de Cribado Neonatal (AECNE) para consultar si no se podía cribar a la población para buscar estas mutaciones y evitar más casos de Tay-Sachs. “Lo que me explicaron es que hay entre 6.000 y 7.000 enfermedades raras y que no se puede meter en el cribado una enfermedad con una prevalencia tan bajísima porque dejarían fuera un montón de enfermedades con incidencia mucho mayor”, recuerda.

En países como Nigeria, el problema poblacional que produce la anemia de las células falciformes es de tal calibre que los cribados preventivos sí tienen sentido, al menos para concienciar a los portadores. Medios como el diagnóstico preimplantacional no están disponibles y la supervivencia depende, asimismo, de los recursos de las familias. En las regiones pobres, los niños con la enfermedad viven menos de cinco años. En las zonas con recursos pueden llegar a adultos, mientras que en países de altos ingresos, como los europeos, la supervivencia aumentó hasta los 40-60 años. “En África, el problema de estas enfermedades es que si no recibes transfusiones te mueres”, señala Montoliu. “El 50% de los pacientes que nacen con anemia falciforme no llega a los 5 años”.

¿Hacia un Tinder genético?

La disponibilidad de estas herramientas de diagnóstico reabrió el debate sobre dónde están los límites a la hora de seleccionar los genes que deben perdurar o hasta qué punto se puede pedir a una pareja que reconsidere sus opciones a la hora de tener hijos. En la comunidad judía, algunas voces plantearon dudas sobre la actividad de Dor Yeshorim, que no solo criba los genes de Tay-Sachs, sino de otras enfermedades genéticas, lo que alguien podría interpretar como un enfoque eugenésico. “Surge la pregunta: ¿cuándo parás?”, se planteaba el rabino y biólogo Moshe David Tendler. “Hay cerca de 90 genes que no querrías tener”.  

El genetista George Church avivó la polémica al anunciar el lanzamiento de una aplicación para elegir pareja teniendo en cuenta la información genética y las posibles incompatibilidades

En el año 2019, el famoso genetista de la Universidad de Harvard George Church avivó esta polémica al anunciar el lanzamiento de una aplicación en la que las personas podrían elegir pareja teniendo en cuenta la información genética y las posibles incompatibilidades que pueden desembocar en enfermedades graves, una especie de “Tinder genético”. Ante las críticas que recibió la idea, el propio Church se defendió argumentando que, a diferencia de la eugenesia, que interfirió con la vida humana y las decisiones reproductivas personales, su idea era seguir la senda iniciada por Dor Yeshorim y ayudar a las personas a “comprender el riesgo genético de enfermedades graves como Tay-Sachs”. Y aunque la aplicación, llamada Digid8, parece haber quedado olvidada en un cajón, la posibilidad de retomar la idea sigue en el aire, con todas las cuestiones éticas que suscita.

Un debate abierto

“Éticamente es discutible, pero también podés pensar que la beta-talasemia o Tay-Sachs son enfermedades gravísimas, en las que el niño que va a nacer va a tener unos problemas de salud enormes antes de llegar a la adolescencia, si es que sobrevive”, apunta la profesora Marfany. “Estamos hablando de evitar eso”. A su juicio, no hay que pensar que conocer nuestra información genética es estigmatizante o que abre la puerta a la eugenesia. “La cuestión es cuál es el objetivo de este tipo de análisis genético, y quién debe recibir esta información y quién debe usarla”, señala. En España, recuerda, el cribado de la prueba del talón solo indica si el bebé tiene la enfermedad, no si son portadores de mutaciones de ese gen. Se plantea: ¿Sería bueno saberlo? ¿Se podría discutir? “En general, creo que los futuros padres deben tener esta información y tomar aquella decisión que crean más acertada”.  

En España, el cribado de la prueba del talón solo indica si el bebé tiene la enfermedad, no si son portadores de mutaciones de ese gen. ¿Sería bueno saberlo? ¿Se podría discutir?

A Montoliu el enfoque propuesto por Church no le parece mal mientras esté limitado a una serie de enfermedades conocidas graves. “Pero me parece inadecuado aplicarlo de forma universal y sistemática”, sostiene. La razón principal es que no tenemos certidumbre para muchas enfermedades, hay muchos niños que nacen con mutaciones que deberían tener esas enfermedades pero no las tienen y al revés. “Esa falta de certidumbre aconseja no aplicar estos cribados sistemáticos”, asegura Montoliu. En cualquier caso, defiende, “evitar el sufrimiento y el nacimiento de niños con enfermedades graves raras tendría que ser un imperativo moral, pero sin perder de vista que esto implica la voluntariedad de los miembros de la pareja”. 

Pablo Lapunzina, coordinador del Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital Universitario La Paz y director científico del CIBERER, cree que hay muchísimas parejas que sin tener ningún antecedente quieren conocer sus riesgos y le parece un método de prevención más. “Si alguien quiere saber si con quien ha elegido reproducirse tiene riesgo de tener una enfermedad recesiva grave e invalidante me parece genial”, asegura. “No veo por qué se puede limitar ese derecho”. Por otro lado, plantea: ¿por qué enterarse después, como le pasó a Beatriz, si uno puede enterarse antes? “En el futuro, cuando todo el mundo tenga la información sobre su genoma, este tipo de aplicaciones serán la evolución natural de la prevención”, concluye.

AMR

Desde su descubrimiento en 1991 por una pareja de alpinistas, la momia de Ötzi, conocido también como el hombre de hielo, se convirtió en un símbolo y en la mejor fuente de conocimiento de cómo era la vida de los cazadores europeos hace alrededor de 5.300 años. Sus restos y pertenencias fueron meticulosamente examinados por los científicos en las últimas décadas: se estudiaron sus ropajes, sus armas, sus tatuajes y hasta el contenido de su estómago, además de su grupo sanguíneo, las enfermedades que sufría y los detalles de su muerte, causada por los efectos de un enfrentamiento violento y el impacto de una flecha. 

Una de las fuentes más valiosas de información fue el análisis de su genoma, en 2012, gracias al cual supimos que era intolerante a la lactosa y se le relacionó con los primeros agricultores neolíticos del sur de Europa, especialmente con poblaciones de Córcega y Cerdeña. En el Museo de Arqueología del Tirol del Sur, creado específicamente para albergar la momia, hay incluso una reconstrucción a tamaño natural de su aspecto. Un enjuto cazador descubierto de cintura para arriba, con la piel clara y el pelo y la barba encanecidas, mira al espectador con el ceño fruncido. Un gesto que cobra un nuevo significado ahora que sabemos que, según un nuevo examen de su genoma publicado este miércoles en la revista Cell Genomics, aquel no era su pasado ni aquella su apariencia. 

Moreno y sin pelo

El nuevo análisis genético muestra que el hombre de hielo pertenecía a una población aislada y que tenía piel y ojos oscuros, lo que desmonta las reconstrucciones anteriores que lo representaban con piel clara y lo emparentaban con los primeros agricultores neolíticos, debido a que el primer análisis estaba contaminado con ADN actual. Y no solo eso: a pesar de las reconstrucciones para museos (y hasta una película) que lo representan con una frondosa melena, los análisis indican que Ötzi era calvo. 

“Los resultados más sorprendentes fueron la presencia de alelos relacionados con la calvicie de patrón masculino que respaldan la ausencia de cabello observada en la momia real y la pigmentación de la piel bastante oscura que también es compatible con la momia”, asegura Albert Zink, coautor del estudio e investigador del Instituto de Estudios de Momias en Bolzano, Italia. “El análisis del genoma revela rasgos fenotípicos como alta pigmentación de la piel, color de ojos oscuro y calvicie de patrón masculino que contrastan marcadamente con las reconstrucciones anteriores que muestran un hombre de piel clara, ojos claros y bastante peludo”, añade Johannes Krause del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva, Alemania. 

Esto indica que Ötzi, en vida, se parecía mucho más a la momia que a su reconstrucción, basada en ciertos prejuicios de los investigadores. Y todo a pesar de que la información estaba ahí, porque la momia, recalca Krause, también es oscura y no tiene pelo. “Es notable cómo la reconstrucción está sesgada por nuestra propia concepción preconcebida de un humano de la edad de piedra de Europa”, agrega.

Un pasado alternativo

Más allá de la apariencia externa, el resultado más interesante de este nuevo análisis del genoma más completo y de mayor calidad es lo que nos dice sobre sus orígenes, lo que en genética se conoce como ancestralidad. El nuevo estudio indica que el hombre de hielo tenía una ascendencia de agricultores de Anatolia temprana inusualmente alta, más alta que cualquier otra población contemporánea conocida en Europa desde el cuarto milenio a. C., lo que sugiere que Ötzi pertenecía a una población alpina bastante aislada con un flujo genético limitado de grupos de cazadores-recolectores.

Ötzi pertenecía a una población alpina bastante aislada con un flujo genético limitado de grupos de cazadores-recolectores

El resultado es toda una sorpresa, porque el trabajo anterior sugirió una estrecha afinidad genética entre Ötzi y los sardos actuales. Los nuevos datos indican que Ötzi tiene más del 92% de ascendencia de agricultores tempranos de Anatolia, lo que, a juicio de los autores, es un recordatorio de la notable historia migratoria de los europeos, que en aquel periodo habían vivido un enorme flujo de población procedente de las estepas. Y, dado que la población del hombre de hielo no intercambió muchos genes con las personas al norte y al oeste de los Alpes, los resultados también sugieren que los Alpes fueron una barrera genética.  

“Descubrimos que el hombre de hielo tiene la mayor proporción de ascendencia relacionada con agricultores del Neolítico temprano entre todos los individuos europeos contemporáneos analizados hasta ahora”, escriben, “lo que sugiere que estos individuos estaban relativamente aislados de otros individuos europeos que estaban más genéticamente mezclados con los antiguos cazadores-recolectores europeos”

Revisitando el mito de Ötzi

Para el genetista y experto en en el análisis de ADN antiguo Carles Lalueza-Fox, investigador del Instituto de Biología Evolutiva (IBE-UPF-CSIC), lo más llamativo del resultado es que este individuo tenga más del 90 % de ancestralidad anatolia. “Esto es más típico de los primeros agricultores como los del Neolítico cardial ibérico, pero como Ötzi es más tardío, esto implica la existencia de poblaciones muy aisladas en el entorno alpino”, señala. “El genoma de Cova Bonica en Vallirana (Barcelona) que secuenciamos en 2015, es unos 2.000 años más antiguo que Ötzi y presenta una ancestralidad semejante, con muy poco componente de los cazadores mesolíticos”.

A lo largo del Neolítico medio, en casi toda Europa se produjo un aumento de contactos y mezclas que aportó mayor diversidad genética, explica el experto, por lo que “Ötzi sería singular en este sentido, especialmente al ser tan tardío”, señala. “Creo que también se puede relacionar con el hecho de que los romanos encontraran en algunos valles de los Alpes lenguas pre-indoeuropeas como el rético, que sugieren que el aislamiento era un fenómeno duradero en la región alpina”.

Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB), cree que se trata de un estudio interesante y riguroso. “Dado que las técnicas de secuenciación masiva han mejorado muchísimo, y también tenemos mucha más información genética (inferencia de rasgos fenotípicos) y de población europea antigua, sus conclusiones me parecen sólidas” explica a elDiario.es. 

A su juicio, diez años en genética y genómica dieron para mucho y eso, junto con la ausencia de contaminación de ADN actual, explica la diferencia entre estos resultados y los anteriores. “Los autores comentan que la primera interpretación estaba desviada hacia lo que se creía entonces lo que debía ser un ancestro europeo, pero a mí me parece más una consecuencia de lo mucho que hemos avanzado técnicamente y en conocimiento genético, que nos permite 'revisitar' iconos y mitos y reinterpretarlos”.

Cada 8 de febrero se celebra el Día del Genetista en homenaje a Gregor Johann Mendel, el “padre de la genética”, quien en 1865 presentó sus primeros trabajos en la materia. Desde entonces esta ciencia avanzó rápidamente y trajo nuevos y revolucionarios datos, transformando la forma en la que entendemos a la humanidad. 

En la actualidad, los estudios genéticos ayudan a desarrollar investigaciones en muchas y variadas áreas del conocimiento.

Los cinco más recientes avances de la genética

Desde el inicio de la pandemia provocada por el coronavirus, en 2020, expertos de todo el mundo lograron relacionar las características de algunos genes y células con la forma en que este virus afecta a la salud de las personas. A modo de ejemplo, un estudio dirigido por Kenneth Baillie reveló que los genes pueden determinar si una persona desarrollará una enfermedad grave o no. 

A su vez, se analizó el papel de otros genes durante el desarrollo de COVID-19. Uno de ellos, el gen OAS, tiene la importante función de evitar que el virus se replique en el organismo de la persona infectada. 

Otra investigación realizada en la Universidad de Moscú concluyó que los casos graves de COVID-19 pueden estar relacionados con las células T, que actúan como mecanismo de defensa contra los virus. 

Un descubrimiento reciente en el área de la genética proviene de un estudio dirigido por el profesor Alexander Ioannidis de la Universidad de Stanford, que exploró las relaciones entre el ADN de los pueblos nativos de América del Sur y de Polinesia. Como resultado, encontró similitudes en sus códigos genéticos, lo que permitió concluir que los sudamericanos viajaron al sudeste antes de la colonización europea. Según la investigación de Ioannidis, el encuentro entre los pueblos originarios de América del Sur y los habitantes de Polinesia se produjo aproximadamente entre los años 1150 y 1230.

De acuerdo con un estudio coordinado por el profesor Ashot Margaryan, de la Universidad de Copenhague, Dinamarca, se consiguió establecer que los vikingos, que vivieron en Europa durante los siglos VIII y XI, no tenían vínculo alguno con una ascendencia específica. Si bien hubo vikingos escandinavos, también fueron encontradas personas con rasgos genéticos asiáticos o del sur de Europa, de países como España e Italia. La investigación también reveló, a partir del material genético de este pueblo, que las tendencias de las ocupaciones territoriales de los pueblos vikingos dependían de su localidad de origen. 

La puntuación de riesgo poligénico es una estimación de la probabilidad de que una persona tenga durante su vida una condición genética particular, generalmente una enfermedad, en función de una combinación de sus genes. La puntuación de riesgo poligénico es útil para analizar el desarrollo de varias patologías, como el Alzheimer, la diabetes, la enfermedad celíaca o el cáncer de mama. 

En el caso de esta última, un estudio publicado en diciembre de 2020 por especialistas de la Universidad de Helsinki, Finlandia, pudo detectarla con mayor precisión en familiares de mujeres que ya han sido afectadas por la enfermedad al analizar los genes de 120.000 individuos. El estudio también reforzó que la precisión en la detección del cáncer es mucho mayor si se tiene en cuenta un conjunto de mutaciones en varios genes, y no solo un gen específico. 

Uno de los avances más notables en genética de los últimos años es CRISPR, acrónimo en inglés de Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats. Esto hace referencia a una técnica innovadora en genética que permite editar el ADN, lo que significa que partes del código genético pueden cortarse o alterarse según los objetivos del investigador. De esta forma, solo se conservarían las partes interesantes o útiles del ADN. La técnica ya se ha utilizado, por ejemplo, en la mejora genética de plantas y en el tratamiento del cáncer. 

Estos cinco casos muestran la importancia de explorar y utilizar los descubrimientos en genética para promover el bienestar de las personas. En este sentido, Genera entiende la importancia del autoconocimiento y a través de sus diferentes test de ADN, ofrece la posibilidad de profundizar en él y descubrir la información almacenada en el ADN para utilizarla en beneficio del individuo. En particular, Genera incluye en su test la evaluación de la escala de riesgo genético, que analiza el riesgo poligénico y las probabilidades de padecer algunas enfermedades a lo largo de la vida.

Se calcula que cientos de millones de personas en el mundo sufren alguna enfermedad genética de las miles que existen. Casi todas estas dolencias son a día de hoy incurables, y muchas provocan daños muy graves y muertes a edades tempranas. No hay justicia en la lotería de los genes con los que nacimos, simplemente azar. Sin embargo, entre los años 60 y 70 del siglo pasado, los científicos empezaron a vislumbrar que el fatídico destino marcado por nuestros genes no estaba grabado a fuego: "¿Terapia génica para la enfermedad genética humana?" se preguntaban en 1972 unos visionarios investigadores en un artículo publicado en la revista Science. 

Comprobar, en 1984, que la modificación genética en animales era posible supuso uno de los primeros grandes pasos reales (no teóricos) en un largo camino de décadas en el desarrollo de la terapia génica que continúa hasta hoy. Aunque este tratamiento innovador está revolucionando la medicina, su historia cuenta también con tragedias a sus espaldas que pusieron durante años en entredicho su seguridad e hicieron dudar del potencial para curar a los afectados por enfermedades genéticas.

Tras varios intentos fallidos, el furor de la terapia génica se desató con el primer caso de relativo éxito en humanos: en 1990, la pequeña Ashanti de Silva, de cuatro años, pasó de ser una “niña burbuja”, afectada por una inmunodeficiencia grave que la dejaba expuesta a graves infecciones, a tener una vida relativamente normal. El logro fue posible gracias al uso de retrovirus modificados genéticamente para incorporar el gen normal a las células inmunitarias (linfocitos T) de Ashanti.

Los resultados del pequeño ensayo clínico en el que participaron Ashanti y otros niños fue el comienzo de la proliferación mundial de ensayos clínicos para diversas enfermedades genéticas mediante terapia ex vivo. Este enfoque consiste en la extracción de las células del paciente (que poseen mutaciones) y su corrección genética fuera del cuerpo mediante diferentes tipos de vectores virales para posteriormente administrarlas a la persona. Un enfoque mucho más sencillo y fácil que tratar de modificar las células dentro del cuerpo (terapia in vivo). 

En aquel entonces numerosos investigadores llamaron a la cautela: aún había muchos aspectos de los mecanismos de la terapia génica que se desconocían y existía un gran peligro: usar vectores virales para introducir genes en las células, sin controlar en qué regiones del ADN lo hacían, podía provocar mutaciones aleatorias que causasen, entre otros problemas, cáncer. Una verdadera ruleta rusa genética que terminaría por mostrarse en posteriores ensayos clínicos.

Nueve años más tarde del inspirador caso de Ashanti, en 1999, el joven de 18 años Jesse Gelsinger murió durante la fase I de un estudio clínico mediante terapia génica de la Universidad de Pensilvania. Jesse, que sufría un déficit enzimático leve provocado por una mutación en el cromosoma X, fue la primera víctima mortal de la terapia génica. A los cuatro días de recibir los vectores virales (adenovirus) tuvo una potente reacción inmunitaria a ellos que provocó un fallo multiorgánico y la muerte. A Jesse no le informaron antes que algunos voluntarios previos habían experimentado efectos adversos graves tras la inyección de los adenovirus. El dramático caso destapó una serie de irregularidades que llevó a las autoridades sanitarias de Estados Unidos a suspender todos los ensayos clínicos de terapia génica en dicha universidad y a poner en marcha un plan gubernamental para vigilar de forma estrecha los ensayos clínicos de terapia génica en el país.

El fallecimiento de Gelsinger no fue el peor revés para la terapia génica. Pocos años más tarde, en un ensayo clínico en Francia para tratar a niños con inmunodeficiencias graves, se descubrió que cinco de los 20 menores tratados con terapia génica habían desarrollado cáncer (leucemia). Cuando los vectores virales (retrovirus) insertaron el gen normal también provocaron la activación de oncogenes que convirtieron a los linfocitos T en tumorales en los niños afectados.

Cuando tan solo se habían documentado los dos primeros casos de leucemia –los tres siguientes aparecerían poco después– Estados Unidos decidió suspender una treintena de ensayos de terapia génica por precaución. Este suceso, junto con el fracaso en el tratamiento de pacientes que sufrían el síndrome de Wiskott-Aldrich (otra inmunodeficiencia) fue el momento más crítico de la terapia génica. El potencial de esta rama experimental de la medicina estuvo en entredicho.

Un horizonte nuevo

Sin embargo, el renacimiento de la terapia génica llegó a partir de 2010 gracias a un mayor conocimiento y al desarrollo de una nueva generación de vectores virales más precisos y seguros, entre los que destacan los lentivirus y los virus adenoasociados. Con estos vectores no solo es posible elegir dónde se inserta el gen de interés en el ADN y en qué células, sino que también puede controlarse la actividad del gen (cuándo se activa o se desactiva, por ejemplo). Además, el riesgo de que provoquen una reacción inmunitaria es mucho menor que con otros virus modificados.

En la actualidad existen múltiples terapias génicas que se han aprobado a lo largo del mundo para curar enfermedades hereditarias: la deficiencia de la lipoproteinlipasa, la distrofia hereditaria de retina, la hemofilia B, la adrenoleucodistrofia cerebral, la atrofia muscular espinal, diversos tipos de inmunodeficiencias, la beta talasemia...

Por otro lado, la utilidad de la terapia génica se ha expandido más allá del tratamiento de las enfermedades hereditarias, para ser una poderosa herramienta contra el cáncer. La modificación genética de los linfocitos T para reforzar su ataque contra las células tumorales (células CAR-T) está siendo una revolución en el tratamiento de leucemias y linfomas que hubieran sido incurables con los métodos convencionales.

Se espera que en los próximos años se aprueben muchas más terapias génicas en un campo científico en plena expansión en el que muy probablemente contribuirá la poderosa herramienta de edición genética CRISPR, por su gran potencial para editar el ADN. En estos momentos están en marcha varios ensayos clínicos que evalúan CRISPR para el tratamiento del angioedema hereditario, la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina y la anemia de células falciformes, entre otras dolencias genéticas. 

Por ahora, ningún tratamiento con CRISPR ha recibido la aprobación de las agencias del medicamento, pero existen altas expectativas de que este hito se cumpla a lo largo de este año 2023. Cientos de ensayos clínicos de terapia génica están en marcha ahora mismo y algunos expertos predicen que para el año 2030 se podrían aprobar como mínimo 30 terapias génicas para tratamientos no oncológicos solo en Estados Unidos.

El mayor desafío en torno a la terapia génica gira cada vez más en torno a su financiación por parte de los sistemas sanitarios. Muchas de las enfermedades hereditarias a las que se dirigen las terapias génicas son raras o con un número relativamente pequeño de pacientes, por lo que las empresas fijan precios desorbitados con los que compensar el coste de su investigación y desarrollo. 

Hace unos años, un informe de Goldman Sachs causó gran polémica en todo el mundo por decir lo siguiente: “La revolución del genoma”: “¿Es curar a los pacientes un modelo de negocio sostenible? [...] El potencial para administrar curas en una sola dosis es uno de los aspectos más atractivos de la terapia génica, la terapia con células modificadas genéticamente y la edición genética. Sin embargo, tales tratamientos ofrecen una perspectiva muy diferente con respecto a los ingresos recurrentes en comparación con las terapias crónicas. Mientras esta propuesta conlleva un increíble valor para los pacientes y la sociedad, podría representar un desafío para los desarrolladores de la medicina genómica que buscan un flujo de dinero mantenido”.

En ese sentido, el futuro de la terapia génica será cada vez más un tira y afloja entre los avances científicos con tratamientos curativos para más y más enfermedades genéticas y las restricciones económicas de los sistemas sanitarios que decidirán en qué casos se aplican y a qué coste.

Su nombre oficial es test de compatibilidad genética (TCG), aunque en términos coloquiales se conoce como “matching genético”. Es una prueba relativamente nueva -se dio a conocer en un estudio de 2005- que ha ido ganando cada vez más lugar, en los últimos años, entre las parejas que planifican un embarazo, así como también en los procesos de fecundación in vitro.

En esencia, consiste en un análisis de los genes del hombre y la mujer para calcular las probabilidades de que sus hijos hereden de ellos ciertas patologías. ¿Cuáles son esas patologías? Las que forman el conjunto de las llamadas enfermedades autosómicas recesivas. No son muy frecuentes: afectan alrededor del 1% de las personas. Algunas de esas enfermedades son la fibrosis quística, la atrofia muscular espinal y el riñón poliquístico, entre muchas otras no demasiado conocidas pero que pueden tener importantes consecuencias.

Se llaman autosómicas porque se deben a alteraciones en los autosomas, los 22 pares de cromosomas que componen el patrimonio genético de la especie humana (además del par que completa el total de 23, los cromosomas sexuales: XX para la mujer y XY para el varón). El caso es que las alteraciones o mutaciones en algunos de esos genes están presentes en muchas personas.

La mayoría de estos individuos, sin embargo, no desarrollan ninguna de tales enfermedades, pues para que esto suceda la mutación debe hallarse en los dos genes de un mismo par. Si solo uno de ellos está afectado y el otro no, este último hace de esa persona sea una portadora sana. Es por este motivo que estas enfermedades se llaman recesivas; las que necesitan de solo un gen (heredado de uno solo de sus progenitores) para desarrollarse se llaman enfermedades autosómicas dominantes.

Patrones hereditarios y enfermedades raras

Al tratarse de genética, la clave está en la herencia: los patrones que se transmiten de padres a hijos. La estadística indica que cada persona transfiere sus mutaciones genéticas a la mitad de su descendencia. Pero como, en la mayoría de los casos, el otro progenitor no tiene esa misma mutación, el resultado es que al menos uno de los dos genes del par no está afectado. Por lo tanto, los hijos también serán portadores sanos.

El riesgo es mayor, en cambio, cuando ambos progenitores presentan la misma mutación. En este caso, pueden darse cuatro combinaciones posibles:

Si se da la primera posibilidad el niño no presenta la mutación; si se da cualquiera de las dos opciones siguientes, será un portador sano. El problema aparece cuando sucede la cuarta combinación. En otras palabras, los hijos de personas que presenten la misma mutación genética tienen un 25% de probabilidades -es decir, un riesgo bastante elevado- de desarrollar una enfermedad autosómica recesiva. Es en este punto cuando el matching genético cobra importancia.

Un análisis de sangre para prever posibles problemas

El TCG consiste, en esencia, en un análisis de la sangre del hombre y de la mujer que quieren tener un hijo. El estudio permite detectar más de 6.000 tipos de mutaciones posibles en los genes. Luego los datos de la pareja se cruzan y se comparan en busca de alguna coincidencia. De este modo, es posible detectar si ambas presentan la misma mutación y si, en consecuencia, un hijo suyo tendría el citado 25% de probabilidades de desarrollar la enfermedad.

De acuerdo con datos del Instituto Bernabéu, las coincidencias en las mutaciones que pueden descubrirse por medio del TCG están asociadas con alrededor de 600 enfermedades, aunque también hay tests ampliados que permiten detectar hasta 2.500. Esta prueba resulta especialmente útil en tres situaciones. Una, cuando una pareja tiene antecedentes familiares de enfermedades hereditarias.

Si los genes han sido responsables de problemas en el pasado, ahora se puede aprovechar la tecnología médica para prever los del futuro. Por otro, en los casos en que existe un parentesco entre los miembros de la pareja: la consanguinidad aumenta las probabilidades de que ambos compartan mutaciones en el mismo gen.

Los otros casos en los que el TCG resulta muy apropiado es cuando una pareja (o una persona sola) busca donantes de óvulos o espermatozoides para lograr la fecundación. Se compara la información del miembro de la pareja que aporta sus gametos con el de los posibles donantes, y se elige, entre estos últimos, a alguien genéticamente compatible.

No obstante, el matching genético no es exclusivo para esos casos. También es una opción para parejas que piensen en tener hijos y que procuren reducir el riesgo de transmitir enfermedades raras a sus hijos, enfermedades genéticas debido a mutaciones que ellos mismos tienen y de las cuales es probable que nunca hayan tenido noticias.

Si no hay compatibilidad genética, ¿qué se puede hacer?

En el caso de que el TCG descubra una incompatibilidad genética en la pareja que busca el embarazo, los institutos de fertilidad que realizan esta prueba ofrecen dos opciones. La principal es realizar un tratamiento de fecundación in vitro que incluya un diagnóstico genético preimplantacional. Este diagnóstico consiste en un estudio de los embriones obtenidos en el laboratorio para identificar cuáles padecen de alguna enfermedad hereditaria y cuáles no.

De esta manera, es posible seleccionar los embriones sanos y que sean estos los que luego se implanten en el útero gestante. La otra posibilidad es la de recurrir a un donante de gametos.

C.V.