La investigadora de la Universidad de Rochester Maiken Nedergaard descubrió en 2013 que el cerebro se limpia “como un lavavajillas” durante el sueño, a través de un mecanismo desconocido hasta entonces y que ella y su equipo bautizaron como sistema glinfático.

En un trabajo reciente, Nedergaard descubrió el papel que juega la noradrenalina en el bombeo con el que esta red de canales en el cerebro elimina cada noche las toxinas a través de líquido cefalorraquídeo. Pero fue más allá: también descubrió que este sistema que drena los residuos de la actividad diaria, incluidas las proteínas amiloide y tau asociadas con el alzhéimer, es interrumpido por muchos somníferos, lo que podría explicar la asociación entre el consumo de pastillas para dormir y el aumento de riesgo de demencias como el alzhéimer. 

El descubrimiento, publicado en la revista Cell, aún tiene que ser replicado en humanos, pero pone el foco en este tipo de fármacos y plantea la necesidad de reconsiderar los motivos por el que las cifras de enfermedades neurodegenerativas no dejaron de crecer en los últimos años. Nedergaard explica cómo descubrió este sistema y qué implicaciones tienen sus hallazgos.

—¿Estamos más cerca de resolver el misterio de por qué dormimos?

—Creo que dormimos, principalmente, por la necesidad de limpieza que tiene el cerebro, que es muy especial. Todos los demás órganos pueden realizar esta limpieza tanto de día como de noche, pero el cerebro no puede dedicarse a estas tareas cuando estamos despiertos. Creo que, durante la evolución, el cerebro desarrolló la capacidad de interrumpir el flujo de fluidos, porque no es compatible con la vigilia.

Todos los demás órganos pueden realizar esta limpieza tanto de día como de noche, pero el cerebro no puede dedicarse a estas tareas cuando estamos despiertos

Cuando estamos despiertos, todas las señales de las neuronas se producen mediante la liberación de neurotransmisores como el glutamato, por ejemplo, que se utiliza tanto para oír como para ver. Si vas manejando, y alterás el flujo de esos neurotransmisores, simplemente perderás la posición en el tiempo y el espacio. Las células nerviosas funcionan con la actividad químico-eléctrica y eso no puede ocurrir mientras se produce el flujo de fluidos. Ningún otro órgano tiene ese problema, porque su comunicación no necesita ser tan precisa.

—¿Cómo se interesó usted por todo esto?

—Como bióloga, me dedicaba a estudiar las células gliales, que siempre se consideraron menos importantes. Conozco a muchos científicos que aún piensan que el sistema nervioso funciona como una empresa, en la que la neurona es el jefe y las células gliales, los empleados que realizan las tareas domésticas. Pero ahora sabemos que cambian el entorno y pueden liberar transmisores que son capaces de afectar a las neuronas y, por tanto, a las decisiones. 

—¿Cómo le llevó eso a la limpieza del cerebro?

—Había un trabajo de Patricia Grady en los años 80 que sugería que el líquido cefalorraquídeo circulaba por el cerebro. Pero no se pudo replicar y otros colegas descartaron la idea. Como teníamos la posibilidad de inyectar un marcador en el líquido cefalorraquídeo y ver su movimiento por los vasos sanguíneos, pedí a un estudiante que repitiera los experimentos. Entonces inyectó un marcador de fluorescencia en el líquido cefalorraquídeo e inmediatamente vio que era transportado hacia abajo a lo largo de los espacios perivasculares. 

Entonces inyectó un marcador de fluorescencia en el líquido cefalorraquídeo e inmediatamente vio que era transportado hacia abajo a lo largo de los espacios perivasculares

Este fue el descubrimiento del sistema glinfático. Y estábamos muy emocionados. Después necesitábamos mostrar el propósito de este flujo del fluido. Y cuando pensás en la eliminación de desechos, a todos nos viene a la mente el beta-amiloide, porque ese es el gran problema en la enfermedad de Alzheimer y en el envejecimiento en general, ya que es un residuo tóxico para las neuronas. Decidimos probar si era un sistema de eliminación de beta-amiloide, y eso captó la atención de la gente.

—Otro equipo descubrió posteriormente el sistema de vasos linfáticos meníngeos, ¿cómo se complementan? 

—Básicamente, es una parte diferente del mismo sistema de limpieza, solo que el sistema de vasos linfáticos es el que actúa fuera del cerebro, en las meninges, mientras que el glinfático tiene lugar dentro. Y ambos están directamente conectados a través de tres segmentos. Si lo mirás bien, es como un lavavajillas. Entra un líquido que literalmente está lavando las células mientras dormís y después sale, y los vasos linfáticos recogen todo el líquido y lo devuelven al interior.  

—En su último trabajo muestra el papel de un neurotransmisor, la noradrenalina (o norepinefrina) en el drenaje, ¿qué hace exactamente? 

—Habíamos demostrado que el nivel de noradrenalina es alto cuando estás despierto. De hecho, cada mañana te despertás porque aumenta este neurotransmisor. Lo que demostramos ahora es que inhibe el flujo glinfático y es clave para activar el proceso de limpieza. La noradrenalina baja cuando dormimos y eso es lo que permite que el líquido cerebral fluya. Todo esto podemos verlo gracias a nuevos marcadores con fluorescencia que permiten seguir a los neurotransmisores en tiempo real. Podés detectar lo que está sucediendo con la norepinefrina con una resolución de segundos, en lugar de cada hora.

La noradrenalina baja cuando dormimos y eso es lo que permite que el líquido cerebral fluya

—¿Y qué sucede con ese neurotransmisor cuando dormimos?

—La noradrenalina disminuye mucho durante el sueño y oscila muy lentamente. Eso es algo que no se sabía y fue realmente emocionante descubrirlo. Antes hicimos un trabajo que demostró que si potenciábamos esta oscilación tan lenta los ratones podían memorizar mejor lo que habían aprendido antes de irse a dormir. Pero lo que realmente nos emocionó fue que la norepinefrina también es un vasoconstrictor muy potente. Por ejemplo, cada vez que te asustás es la norepinefrina la que se dispara y contrae los vasos sanguíneos. Así que fue muy importante para nosotros comprobar que estaba oscilando, porque eso sugiere que el diámetro de los vasos sanguíneos también oscila, lo que significa que el conjunto actúa como una bomba que drena el líquido cefalorraquídeo en el cerebro.

—¿Es una especie de segundo latido al margen del que produce el corazón?

—Sí, los vasos sanguíneos simplemente se dilatan y se contraen, y eso cambia la presión del líquido cefalorraquídeo y lo bombea al cerebro. Probablemente no suceda solo al dormir, sino también cuando estás acostado en una cama soñando despierto. Hay varios indicios de eso, aunque solo estamos especulando. Pero nuestro hallazgo tiene algunas implicaciones, porque si sufrís de estrés crónico el nivel de epinefrina es mayor. Y, si tenés un nivel basal más alto de norepinefrina cuando dormís, estas oscilaciones ya no son eficientes. Probablemente esa sea la razón por la que el estrés crónico se asocia con una mayor incidencia de demencia y enfermedad de Alzheimer. 

El 90% de todos los somníferos funcionan como el zolpidem. Casi todos se dirigen al sistema gabaérgico, que es inhibidor

—Ustedes vieron que un somnífero, zolpidem, interrumpe este ciclo de limpieza y podría favorecer las demencias, ¿actúan así otros somníferos?

—Sí. El 90% de todos los somníferos funcionan como el zolpidem. Casi todos se dirigen al sistema gabaérgico, que es inhibidor. Y si se suprime la actividad neuronal, también se suprime la actividad de las células nerviosas que producen norepinefrina. Entonces estás suprimiendo la acción de bombeo del líquido cefalorraquídeo. Por otro lado, no sorprende que los somníferos no sean tan buenos, hay mucha literatura sobre el aumento de la mortalidad si se toman ayudas para dormir. Lo que pasaba es que no sabíamos por qué, y creo que nuestros datos lo explican, al menos en parte.

—Sus conclusiones pueden tener un gran impacto en una industria milmillonaria…

—La industria farmacéutica realmente necesita identificar una nueva forma de abordar el sueño, porque necesitamos permitir las oscilaciones de norepinefrina. Y esas drogas no existen en este momento. Por ahora, no hemos recibido ninguna crítica de la industria por este artículo. Los médicos del sueño están muy felices, porque saben que el zolpidem es malo. Y ahora tienen una razón para decírselo al paciente. 

Los médicos del sueño están muy felices, porque saben que el zolpidem es malo. Y ahora tienen una razón para decírselo al paciente

—Un posible argumento en contra es que solo lo vieron en ratones…

—Por supuesto, se necesitan más estudios en humanos. Pero yo diría que la evidencia de, por ejemplo, la variabilidad de la frecuencia cardíaca o la constricción de los vasos en función de los niveles de norpinefrina indican que está funcionando de la misma manera. Ya hay datos en la literatura, pero por supuesto hay que probarlos directamente. Hay que administrar zolpidem a humanos y luego demostrar que la variabilidad del ritmo cardíaco disminuye [y, por tanto, afecta al sistema glinfático].

—¿Podríamos estar ante una de las explicaciones del aumento del número de demencias?

—Yo diría que ya sabemos que los trastornos del sueño preceden a la demencia. Muchos de estos pacientes que se vuelven dementes tienen años, tal vez décadas, de alteraciones del sueño antes de enfermar. Y creo que, si pudieras empezar a incluir el sueño como un tema importante para la salud humana, educar y seguir unos consejos comunes, sería de gran ayuda. Y me gustaría enfatizar que es muy importante que las personas no se concentren solo en dormir, sino en estar físicamente activos y ser felices, porque dormís mejor. Yo les diría: concentrate en tener un buen día y ser feliz, que es muy importante para la salud. 

Algunos somníferos alteran el sistema de limpieza del cerebro durante el sueño, lo que podría afectar la función cognitiva a largo plazo y favorecer la aparición de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Es una de las advertencias que realizan los autores de una investigación publicada este miércoles en la revista Cell, en la que se describe por primera vez con gran detalle en ratones el mecanismo por el que el cerebro elimina los desechos mientras dormimos y se libra de proteínas cuya acumulación puede ser dañina a largo plazo.

Desde hace tiempo se conoce que los trastornos del sueño, como el insomnio y la apnea, pueden afectar significativamente la salud y en ocasiones preceden a la aparición de enfermedades neurodegenerativas. En 2013, la neurocientífica danesa Maiken Nedergaard descubrió el sistema glinfático, una red de canales en el cerebro cuyo propósito es eliminar toxinas drenando el líquido cefalorraquídeo durante el sueño, incluidas las proteínas amiloide y tau, asociadas con el Alzheimer. 

Una década después, y tras el descubrimiento del sistema complementario de vasos linfáticos meníngeos, el equipo de Nedergaard documentó el proceso con gran detalle en ratones gracias a la combinación de una serie de técnicas pioneras de monitorización fisiológica. Y en el proceso se han encontrado con este efecto inesperado de algunos somníferos.

Un bombeo sincronizado

Lo que documentaron Nedergaard y su equipo son una serie de oscilaciones estrechamente sincronizadas del neurotransmisor noradrenalina, la sangre cerebral y el líquido cefalorraquídeo que se combinan durante el sueño no REM (sueño sin movimientos oculares rápidos). Mediante una técnica óptica llamada fotometría de flujo de fibra combinada con monitores de electroencefalograma y electromiografía, los investigadores pudieron registrar la actividad cerebral de los ratones mientras estos se movían libremente y durante largos períodos ininterrumpidos de vigilia y sueño.

El resultado llama la atención sobre los efectos potencialmente perjudiciales sobre la salud cerebral de ciertas ayudas farmacológicas para dormir

Maiken Nedergaard — Investigadora de la Universidad de Rochester y líder del estudio

La investigación destaca el papel fundamental de la noradrenalina, un neurotransmisor asociado con la excitación, que desencadenaba microdespertares, causando la constricción rítmica de los vasos sanguíneos independientemente del latido del corazón. Esta oscilación inducida por la noradrenalina genera, a su vez, la acción de bombeo necesaria para mover el líquido cefalorraquídeo en el sistema glinfático durante el sueño.

Ciclos interrumpidos 

Aunque la motivación de esta investigación fue comprender mejor qué impulsa el flujo glinfático durante el sueño, los autores también exploraron si los somníferos replican las oscilaciones naturales necesarias para la función glinfática. La sorpresa vino al comprobar que el somnífero zolpidem, que se receta habitualmente para problemas del sueño, suprime estos ciclos del sistema glinfático, lo que podría preparar el terreno para trastornos neurológicos como el alzhéimer, que son el resultado de la acumulación tóxica de proteínas en el cerebro. 

Los autores descubrieron que las ondas de noradrenalina durante el sueño profundo eran un 50% más bajas en los ratones tratados con zolpidem que en los ratones que dormían de forma natural. Aunque los ratones tratados con el somnífero se dormían más rápido, el transporte de líquidos al cerebro se redujo más del 30%. Estos hallazgos sugieren, a juicio de los investigadores, que el somnífero puede alterar la eliminación de desechos impulsada por la noradrenalina durante el sueño.

Cada vez más personas toman medicamentos para dormir y es muy importante saber si se trata de un sueño saludable

Natalie Hauglund — Primera autora del estudio y actualmente investigadora postdoctoral en la Universidad de Oxford

“El resultado llama la atención sobre los efectos potencialmente perjudiciales en la salud cerebral de ciertas ayudas farmacológicas para dormir, destacando la necesidad de preservar la arquitectura natural del sueño para una función cerebral óptima”, subraya Nedergaard. “Cada vez más personas toman medicamentos para dormir y es muy importante saber si se trata de un sueño saludable”, afirma Natalie Hauglund, primera autora del estudio y actualmente investigadora postdoctoral en la Universidad de Oxford. “Si las personas no obtienen todos los beneficios del sueño, deben saberlo para poder tomar decisiones informadas”.

El equipo afirma que los hallazgos probablemente se apliquen a los humanos, que también tienen un sistema glinfático, aunque es necesario realizar más pruebas al respecto

El equipo afirma que los hallazgos probablemente se apliquen a los humanos, que también tienen un sistema glinfático, aunque es necesario realizar más pruebas al respecto. Los investigadores observaron ondas de noradrenalina, patrones de flujo sanguíneo y flujo de líquido cerebral similares en humanos. Sus hallazgos pueden ofrecer información sobre cómo la falta de sueño puede contribuir a trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer.  

El trabajo no es el primero en asociar el consumo de somníferos con el riesgo de demencia. Un estudio publicado en 2023 en el Journal of Alzheimer's Disease, en el que participaron unos 3.000 adultos mayores sin demencia a los que se siguió durante 9 años, mostró resultados preocupantes: quienes tomaban somníferos “a menudo” o “casi siempre” tenían un 79% más de probabilidades de desarrollar demencia en comparación con aquellos que “nunca” o “raramente” los usaban. Otro trabajo reciente mostró que los usuarios de zolpidem con una dosis acumulada alta tuvieron un riesgo significativamente mayor de enfermedad de Alzheimer que los usuarios que no lo tomaban.

Prudentes, pero vigilantes

“En este excelente artículo se resuelve cómo durante la fase de sueño NREM se genera la entrada de líquido cefalorraquídeo al parénquima cerebral, lo cual es un elemento clave para el funcionamiento de este sistema”, asegura Jordi Vilaplana, investigador de la Universidad de Barcelona (UB) y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). “El artículo muestra también que el zolpidem suprime el flujo glinfático y con ello dificulta la limpieza del parénquima cerebral”, añade Vilaplana.

Aunque el trabajo se realizó en ratones, Vilaplana considera que los resultados son relevantes, dado que hay indicios que apuntan que el mal funcionamiento del sistema glinfático puede ser un factor importante en algunas enfermedades neurodegenerativas. En opinión del experto, es necesario ser prudente en la extrapolación de resultados desde modelos animales hacia humanos, pero los principios básicos del funcionamiento del sistema glinfático parecen ser comunes. 

Los resultados son relevantes, dado que hay indicios que apuntan que el mal funcionamiento del sistema glinfático puede ser un factor importante en algunas enfermedades neurodegenerativas

Jordi Vilaplana — Investigador de la Universidad de Barcelona y del CIBERNED

“En humanos, al igual que ocurre en ratones, la entrada de líquido hacia el parénquima cerebral también parece producirse principalmente durante el sueño”, asegura Vilaplana. “Desde esta perspectiva, cualquier factor ya sea farmacológico o no que altere el patrón de sueño es susceptible de alterar el funcionamiento del sistema glinfático”.

Para la neurocientífica Amanda Sierra, investigadora del Achucarro Basque Center for Neuroscience, el estudio es una proeza técnica, porque es muy difícil medir todos estos parámetros a la vez en un ratón despierto y moviéndose. “Me parece que ha conseguido demostrar de manera muy convincente este efecto de estas ondas lentas de noradrenalina en la eliminación de líquido cefalorraquídeo, con las limitaciones de que se ha hecho en ratones, que no se puede extrapolar a todos los fármacos y que la albúmina fluorescente que han medido en el líquido cefalorraquídeo es solo un trazador, y las proteínas que causan la neurodegeneración, como tau y amiloides, no tienen por qué comportarse exactamente del mismo modo”, explica.

En cualquier caso, concluye Sierra, el resultado contribuye a resolver el misterio de cómo circula el líquido cefalorraquídeo en las fases del sueño para evacuar determinadas proteínas, algo que conocemos desde hace poco más de una década. “Ha cambiado el paradigma y ahora hemos pasado a considerar el sueño como un mecanismo activo de regeneración y de limpieza”, apunta. “En ese sentido, a nadie se le ocurría pensar que estos fármacos podían tener efectos a largo plazo, pero igual su consumo durante largos periodos pueden estar relacionados con alzhéimer y habrá que comprobarlo”.