El dolor es un mecanismo defensivo que se activa ante estímulos potencialmente dañinos, pero no todos somos capaces de sentirlo. Ciertas mutaciones hacen que algunas personas padezcan una insensibilidad congénita al dolor. La mayoría no llegan a la edad adulta, ya que a lo largo de los años pueden sufrir fracturas, quemaduras graves o afecciones como apendicitis o infartos sin percatarse de ello.

Concretamente, estos individuos nacen sin unas proteínas que pertenecen a la familia de los denominados “canales de sodio dependientes de voltaje” o NaV.

Las proteínas NaV funcionan como puertas: cuando están cerradas, las neuronas del dolor se encuentran en reposo, pero cuando se abren –por ejemplo, cuando tocamos algo que nos puede quemar– dejan pasar al interior iones positivos de sodio y esas células nerviosas, denominadas nociceptores, se activan. Así sentimos dolor y, lo más importante, activamos una respuesta protectora de retirada.

Ahora, esos mismos canales de sodio responsables de nuestra supervivencia demostraron tener un papel clave como diana terapéutica contra el dolor: tras más de 20 años de investigación, se aprobó una nueva molécula que actúa bloqueándolos: la suzetrigina (Journavx, por su nombre comercial). En los ensayos clínicos, reveló un gran poder analgésico.

Acertar con el NaV adecuado

Nuestros NaV, presentes en todas y cada una de nuestras células, difieren levemente entre sí según en qué tejido se encuentren. Por ejemplo, en el corazón tenemos los de tipo 1.5, fundamentales para la adecuada contracción del miocardio, mientras que en las neuronas que sienten el dolor funcionan los NaV 1.7, 1.8 y 1.9. En modelos experimentales, si se bloquea la apertura de estos últimos con fármacos o manipulaciones genéticas, se produce un efecto analgésico.

Los NaV “específicos de dolor” se conocen desde principios del siglo XXI. Entonces, ¿por qué se tardó tanto en desarrollar la suzetrigina?

La respuesta no es simple, ya que intervienen diversos factores. El proceso de desarrollo de un fármaco es largo y, como mínimo, suele durar unos 10 años. Tras mostrar eficacia y seguridad en animales, debe pasar 3 fases de ensayos clínicos en humanos, con muchas posibilidades de que no llegue hasta el final. En el caso de los analgésicos, el porcentaje de éxito es incluso menor.

Con el compuesto que nos ocupa, el problema era que los subtipos NaV son muy parecidos estructuralmente. Y diseñar un fármaco que interaccione de manera específica con el NaV de interés (en este caso los NaV1.7, 1.8 o 1.9) sin que lo haga con ningún otro (por ejemplo, el NaV1.5 del corazón) es extremadamente complejo.

Este mecanismo “inespecífico” sobre todos los NaV lo tienen, por ejemplo, los anestésicos locales, como los que nos pone el dentista. Es verdad que gracias a ellos dejamos de sentir dolor, pero también nos abandonan las sensaciones necesarias para “movernos” correctamente. ¿Quién no salió alguna vez del dentista con la boca dormida y prácticamente sin poder hablar?

El uso de estos fármacos debe ser siempre localizado en una zona (donde se inyecta), ya que si se administran en sangre y alcanzan otros órganos como el corazón tendríamos un problema. De hecho, bajo estricta monitorización, también se emplean para el tratamiento de ciertas arritmias.

La naturaleza nos aporta algunas soluciones, y los científicos que estudiamos el dolor sabemos aprovecharlas. Por ejemplo, la tetrodotoxina o TTX es una toxina producida por el pez globo cuyo uso controlado a dosis muy pequeñas está cerca de ser aprobado para tratar el dolor asociado al cáncer. Sabemos que TTX inhibe selectivamente los subtipos de NaV de las vías que transmiten el dolor, aunque a dosis altas pierde esa selectividad y es mortal.

Tras años de investigación, pudieron desarrollarse moléculas altamente selectivas para NaV1.7 y NaV1.8 que mostraron resultados preclínicos muy prometedores en estudios animales. Los ensayos clínicos para los inhibidores NaV1.7 fueron negativos, pero una molécula selectiva que bloquea los NaV1.8 (el antagonista VX-548, ahora denominado suzetrigina) resultó ser bastante eficaz y seguro como analgésico.

Un hito en un momento de necesidad

Esto es todo un hito después de 20 años de fracasos notables en ensayos clínicos de gran envergadura como el de los inhibidores del factor de crecimiento nervioso o los antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 2, que provocaron pérdidas millonarias.

El dolor inflamatorio habitualmente se trata con antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno o analgésicos leves como el paracetamol. Sin embargo, cuando el dolor es muy severo, hay que recurrir a fármacos opioides, lo que conlleva efectos secundarios que limitan su uso.

El principal efecto adverso de los opioides, la adicción (tolerancia y dependencia), en combinación con un marketing engañoso y la sobreprescripción, es responsable de la “crisis de opioides” desatada en Estados Unidos, causante de miles de muertes por sobredosis. Por otro lado, para otros tipos de dolor como el neuropático (el que se produce por el daño o la disfunción del sistema nervioso periférico o central), ni siquiera hay analgésicos claramente eficaces.

Por todo lo anterior, los especialistas en el tratamiento del dolor recibieron la aprobación de la suzetrigina como un rayo de esperanza. Además, el mecanismo de acción de este nuevo fármaco es completamente diferente de cualquiera de los medicamentos usados hasta ahora: no solo toca de modo muy específico la vía somatosensorial encargada de transmitir el dolor, sino que lo hace en la misma neurona que lo detecta.

Se prevé que este medicamento se utilice solo o en combinación con antiinflamatorios no esteroideos, pero también se plantea que sustituyan, al menos parcialmente, a los opioides en el tratamiento del dolor crónico.

Aunque su indicación aprobada es para el manejo del dolor postquirúrgico agudo, actualmente se están llevando a cabo varios ensayos clínicos para evaluar su eficacia en el tratamiento del dolor neuropático, cuyo abordaje actual sigue siendo limitado.

De momento, queda esperar a ver cómo se comporta este medicamento en la vida real, con poblaciones más heterogéneas y fuera de un entorno controlado. Si cumple con las expectativas de eficacia y no aparecen problemas de seguridad, estaremos ante uno de los medicamentos más usados y vendidos mundialmente.

Los investigadores del dolor seguiremos de cerca los resultados de los ensayos clínicos para el dolor neuropático, ya que podría respaldarse la aprobación de esta indicación, donde se necesitan urgentemente nuevas terapias.

Miguel Ángel Huerta Martínez es investigador predoctoral en la Universidad de Granada / Carolina Roza es profesora e investigadora en UNIR

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Puedes leerlo aquí