La gran peste negra, surgida en el siglo XIV, mató a 40 millones de personas en Europa en solo cinco años, en lo que se considera el golpe pandémico más mortífero de la historia. En sucesivas oleadas, la enfermedad terminó con entre el 30% y el 50% de la población de Europa, Asia Occidental y África, hasta acumular alrededor de 200 millones de víctimas.  

Durante mucho tiempo, los ciclos en los que la peste golpeaba con fuerza, desaparecía y volvía a emerger fueron un misterio para la ciencia. Un equipo de investigadores de la Universidad McMaster y del Instituto Pasteur de Francia identificó ahora la clave: los cambios en la expresión de un gen muy concreto explican cómo la bacteria perdió virulencia para mantenerse en el tiempo y aumentar su alcance, al no terminar con todas sus víctimas de golpe.

Los detalles se describen en un trabajo publicado este jueves en la revista Science, en el que el equipo de Hendrik Poinar identificó el papel que jugó un gen conocido como pla que expresa en la bacteria que causa la peste bubónica, Yersinia pestis. Este gen ayuda a que las bacterias se muevan sin ser detectadas por nuestro sistema inmunitario hasta que llegan a los ganglios linfáticos, que se hinchan y causan los característicos bubones de la enfermedad. 

Los autores comprobaron que en cada una de las tres grandes pandemias de peste bubónica se registró una disminución similar en el número de copias de este gen, lo que permitió al patógeno ajustar su virulencia y aumentar el tiempo que tardaba en matar a sus víctimas. “Lo que vemos es que al cabo de unos cien años la bacteria entra en un modo en el que su virulencia es más atenuada y los roedores pueden moverse más y transmitirla más lejos y más tiempo”, explica Javier Pizarro-Cerdá, director de la Unidad de Investigación de Yersinia en el Instituto Pasteur y coautor del trabajo. 

Al cabo de unos cien años la bacteria entra en un modo en el que su virulencia es más atenuada y los roedores pueden moverse más y transmitirla más lejos y más tiempo

Javier Pizarro-Cerdá — Director de la Unidad de Investigación de Yersinia en el Instituto Pasteur y coautor del trabajo

El inicio de la investigación se remonta al año 2020, cuando el equipo de Ben Krause, de la Universidad de Kiel, descubrió la disminución del gen pla en restos humanos excavados en dos cementerios de Riga (Letonia) afectados por los brotes de peste durante el siglo XVII. Fue entonces cuando Poinar, uno de los grandes especialistas mundiales en ADN antiguo, decidió mirar si en las tres grandes pandemias históricas de peste se había producido un efecto similar de atenuación.

De Justiniano a Vietnam

El análisis genético exhaustivo de cientos de muestras confirma sus sospechas y revela que esta reducción del número de copias del gen pla redujo su mortalidad en un 20% y prolongó la duración de la infección. Eso explica que cada 100 años aproximadamente el impacto se atenuara hasta la extinción de la cepa, a la espera del siguiente embate de las bacterias agresivas que permanecen en la naturaleza. 

Tanto en la plaga de Justiniano como en la de la Peste Negra, el cambio evolutivo ocurrió aproximadamente 100 años después de los primeros brotes. “En la primera pandemia, iniciada en el 541, la bacteria con la mutación del gen pla aparece alrededor del año 650, es decir 109 años después”, explica Pizarro-Cerdá. “En la segunda pandemia, que comienza en Europa en 1347, la mutación del gen pla aparece alrededor de 1420, unos 73 años después, mientras que en la tercera pandemia, que comienza alrededor de 1850, vemos la mutación aparecer en la década de 1990, 140 años después”.

La particularidad de esta tercera pandemia es que no fue tan localizada y violenta, por lo que el inicio de la atenuación es más tardío y es solo incipiente. Entre los cientos de muestras conservadas en una colección del Instituto Pasteur, los autores encontraron solo tres cepas contemporáneas con agotamiento de pla. “Más de 100 años después de que empiece esta pandemia, encontramos en Vietnam unas bacterias que tienen exactamente la misma mutación”, detalla Pizarro-Cerdá. “Y Vietnam no es cualquier lugar; es el principal foco de peste en todo el siglo XX, probablemente por la guerra, que es donde se dieron grandes brotes”.

La amenaza durmiente

Para los autores, es importante recordar que la peste fue una epidemia de ratas, que fueron las causantes de estas pandemias. “Los humanos fueron víctimas accidentales”, advierte Poinar. Las ratas negras en las ciudades probablemente actuaron como “huéspedes de amplificación” debido a su gran número y proximidad a los humanos. El patógeno necesitaba que las poblaciones de ratas se mantuvieran lo suficientemente altas como para proporcionar nuevos huéspedes para que la Y. pestis persistiera y permitiera que el ciclo pandémico continuara.

Las bacterias de peste que viven hoy día son las mismas y tienen exactamente el mismo repertorio que las que arrasaron el Imperio Romano y la Europa medieval

Javier Pizarro-Cerdá — Instituto Pasteur

En las tres grandes pandemias, las cepas con el gen pla reducido finalmente desaparecieron, en una especie de proceso de autoextinción. Pero el patógeno que se sigue conservando en reservorios salvajes, y que aparece periódicamente en brotes en África, Sudamérica e India, es la cepa original y virulenta. “Esas bacterias son las mismas y tienen exactamente el mismo repertorio que las que arrasaron el Imperio Romano y la Europa medieval”, explica Pizarro-Cerdá. Por suerte, apunta, las condiciones de higiene y los antibióticos mantienen a raya al patógeno que un día fue la pesadilla de la humanidad.

“La enseñanza que nos deja este resultado es que los agentes infecciosos pueden cambiar y pueden adaptarse a diferentes condiciones, lo que puede permitir que sigan expandiéndose por cierto tiempo”, concluye el especialista. “Nos muestra la capacidad de los patógenos para adaptarse a diferentes condiciones y a diferentes contextos ecológicos”.

Un juego de equilibrios

Para el genetista Carles Lalueza-Fox, especialista en ADN antiguo que no participó en el estudio, el resultado es muy interesante. “En el Diario del año de la peste, Daniel Dafoe describe la plaga de Londres de 1665”, asegura. “En una poderosa imagen, el conductor del carruaje de los muertos fallece de peste de forma fulminante y el carruaje cae con los caballos y su lúgubre carga dentro del enorme hoyo donde se arrojan los cadáveres en un tétrico revoltijo”, recuerda. “Esto ya sugiere un grado de virulencia que después ya no existió”. A su juicio, el estudio da una explicación plausible a la evolución de la peste y sugiere que la pandemia diezmó las poblaciones de ratas. “Creo que se podría investigar genéticamente si las ratas muestran huellas de este colapso demográfico”, propone.

Ignacio López-Goñi, catedrático de Microbiología de la Universidad de Navarra, cree que el valor del trabajo es que rompe un poco con el modelo de baja virulencia y transmisibilidad individual a una hipótesis más ecológica. Cuando se crean poblaciones más fragmentadas y dispersas de roedores, argumenta, se seleccionan cepas menos virulentas, pero más transmisibles y la pandemia termina decayendo. “Es decir, la virulencia se adapta a la ecología poblacional del hospedado, en este caso de las ratas”, explica. “Es un modelo de virulencia que se adapta más a contextos poblacionales que a individuos”.  

Aida Andrades Valtueña, investigadora del Instituto Max Planck que estudió las cepas de peste en la prehistoria, cree que lo más relevante del estudio es que permite ver que el patógeno se está adaptando para seguir causando enfermedad durante pandemias que son muy largas. “Al bajar la virulencia, le das la posibilidad al roedor de poder llegar a otros sitios donde pueda infectar a nuevos roedores”, explica. “Cuando esas poblaciones han disminuido mucho y están muy dispersas, solo los que son menos virulentos tienen más posibilidad de expandirse y se acaban seleccionando”.

Este trabajo nos habla un poco de cómo las pandemias se van autorregulando. Es un juego que depende de encontrar a nuevos huéspedes y, si te los cargas a todos: Game Over

Aida Andrades Valtueña — Investigadora del Instituto Max Planck

Para Andrades, el resultado explica en cierta manera por qué, aunque las pandemias de peste se fueron repitiendo cíclicamente, ninguna llegó a ser tan mortífera como las primeras. “Aunque también hay otros factores que jugaron, como las variantes en el genoma humano de quienes sobrevivieron”, apunta. “Yo creo que este trabajo nos habla un poco de cómo las pandemias se van autorregulando”, concluye. “O sea, que al final se acaban extinguiendo en algún momento, porque es un juego que depende de encontrar a nuevos huéspedes, y si te los cargas a todos: Game Over”.