“No estoy loca. Solo escribo lo que pienso. Y me sale como me sale. Si estuve dos días enteros reflexionando acerca de la muerte, es porque me pareció necesario hacerlo. Tengo setenta años de edad, exactamente veinte menos de lo que tenía mamá. ¿Cuánto me queda? ¿Cuánto tiempo me queda antes de que los problemas o las enfermedades me hagan la vida invivible? No sé. Es lindo vivir”. En Bali (Entropía, 2026), la reciente novela de Federico Jeanmaire, una maestra jubilada y viuda escribe textos así. Son correos electrónicos que tienen como destinatario a su hermano, un hombre que se fue a vivir a otro país y pareciera ignorarla, incluso cuando ella le cuenta que acaba de morir la madre de ambos después de años de vivir con Alzheimer.

Es a partir de la escritura de estos mensajes que la mujer comienza a reconstruir su vida antes y después de esa pérdida, los días en los que tuvo que cuidar a su madre y seguirla en los vaivenes de esa enfermedad con los recursos que encontró a mano, el duelo que atraviesa y las infinitas posibilidades que se abren a partir de esa ausencia. Con escenas muy graciosas y muy crudas a la vez, Jeanmaire teje un encantador relato sobre el cuidado que, siguiendo los recovecos de la enfermedad, oscila entre lo luminoso y la insoslayable penumbra.

– ¿Cómo nació este libro? 

– Mirá, yo tengo a mi madre enferma con Alzheimer. Este año cumple 94, está en mi pueblo, Baradero. Hasta el año pasado yo iba semana por medio y me quedaba con ella dos o tres días mientras las dos chicas que la cuidaban se tomaban su descanso. Cualquiera que haya vivido la situación lo sabe: es algo tremendamente duro. Cada vez que volvía, pensaba si podía escribir una novela sobre esa situación. Pero claro, estaba muy triste y al pensar en escribirla casi desde lo personal, protagonizándola mi madre y yo, de alguna manera sentía que no me iba de Baradero, que quedaba atrapado en algo. Intenté cuatro, cinco, seis veces y no pude. Hasta que en un momento dado me acordé de otra mujer que había tenido la misma enfermedad: la abuela de Gabriela, la madre de mi hijo. Esta mujer, La Gringa, era una persona súper divertida y cuando empezó con la enfermedad era más divertida todavía. No sabés las cosas que inventaba y cómo se reía. Nosotros íbamos con ganas a verla, a escucharla porque nos divertíamos mucho. Así fue que de alguna manera empecé, aunque claro que mi madre está metida en todo el libro. Y está muy metida por algo que hizo ella y que para mí fue fundamental, y para muchos de mi generación: comprarnos en cuotas los tomos de la enciclopedia Lo sé todo. Eran doce volúmenes de colores, que se vendían casa por casa en los ‘60. A mi pueblo iba el vendedor una vez por mes, llevaba el volumen, le pagabas la cuota y al otro mes te traía el siguiente. Mi mamá fue la que hizo el esfuerzo para que los tuviéramos en casa. Cuando descubrí que quería escribir esta novela volví a leerlos todos. En esta relectura, entendí cómo me había influido teniendo 6 o 7 años.

– Es hermoso el título, la idea de lo completo, de saberlo todo.

– Sí, claro. Es que de algún modo era lo que vos sentías. El volumen por ahí traía un capítulo con la historia de Roma. Al lado tenés un capítulo sobre qué hay dentro de una gota de agua que cae en la lluvia. ¡Y al lado cómo es la vida de los gusanos! Entonces, ese chico que era yo a los 6 lo leía, lo terminaba y decía “lo sé todo”. O sea, fin del misterio para mí.

– La novela es una novela epistolar, está armada con mails que la narradora le escribe a su hermano. ¿Cómo surgió esa forma?

– Yo nunca sé muy bien explicar cómo es que se me ocurren las formas (risas). Lo que sí sé es que, al contrario de otros escritores, a mí la forma se me impone. No es que yo la pienso de antemano y digo “esto lo tengo que escribir de esta manera”. Qué sé yo, por ahí los mismos narradores son los que me van dictando qué es lo que puedo hacer. En este caso que sea una narradora en primera persona es bastante lógico porque la primera persona te acerca más al dolor y también a la diversión, o a lo que sea. La primera persona siempre está más cerca de eso. ¿Cómo se me ocurrió que hubiera un supuesto hermano en otro sitio y que ella le escribiera? La verdad es que no tengo el recuerdo de cómo fue. Pero sí, finalmente me parece que es un recurso que me permitió ir contando la vida del presente de la narradora, la vida del pasado de la narradora, la relación con la madre y con el hermano. Relaciones de familia que estas enfermedades también complican y mucho. Porque, en el fondo, el Alzheimer es una enfermedad que de algún modo implica demencia senil para la víctima y también, a otra escala, implica un montón de demencias para los que tenemos que cuidar en algún momento a esa persona. Porque te juro que vos no salís igual de cualquiera de esas historias. En mi caso particular, soy una persona que podríamos definir como un poco hipocondríaco. O mucho (risas). Desde que le pasa esto a mi madre y yo conviví de esta manera con ella, yo me olvido mucho más las cosas y en algún momento lo empecé a atribuir a que ya estoy enfermo de lo mismo. Y en realidad no sé si es así, no tengo ni idea. Pero ojalá que no sea verdad (risas).

– En Bali, la narradora, a partir de la enfermedad de su madre, percibe algo parecido y también reflexiona alrededor de cómo pensamos, cómo recordamos y cómo escribimos. De hecho está todo el tiempo hablando del orden y el desorden como organizadores de varios aspectos de su vida. ¿Qué le pasa con eso a esta mujer? 

— Bueno, supongo que también es una cuestión que tiene que ver con esa enfermedad. Esa enfermedad es muy rara porque implica un desorden absoluto en la vida de alguien y en la vida de los que lo rodean. En el libro cuento apenas un par de cosas pero te podría contar miles. Porque vos, cuidando a alguien con esa enfermedad, tenés que estar al mismo tiempo controlando absolutamente las cosas que hace esa persona y al mismo tiempo participando del descontrol. Por ejemplo, qué sé yo, la semana pasada yo estuve con mi mamá y durante todo un día fui un sobrino para ella. El día anterior que había ido yo era su primo el cura. Y no te queda otra que jugar ese papel: estuve contando cosas que ignoro por completo acerca de lo que piensa un cura sobre varios temas. Pero como cuidador necesitás vivir en el desorden para poder ordenar, estar alerta. Al mismo tiempo vos no podés contradecir porque contradecir lo único que logra es un malestar en las personas que puede provocar en ellas momentos jodidos o violentos. Muchas de estas cosas hablan del orden y del desorden. Y sobre todo el orden y el desorden mental que le pasa a estas personas, pero también te pasa a vos como cuidador. A esta narradora de la novela yo intenté escribirla también contando un poco el desorden mental de quien cuida. Porque quien cuida no queda a salvo de la enfermedad. 

– En este escenario tan crudo, fuiste por el lado del humor. ¿Qué te pasa a vos con el humor, con escribir desde el humor? 

– Supongo que, como en casi todo en lo que tiene que ver con un escritor, hay que vincular los libros que te gustan, tu biblioteca y tu forma de ser. Qué sé yo, yo por un lado soy cervantino, o sea que no podría no gustarme el humor. El grotesco no me gusta, por ejemplo, pero sí me gusta la ironía, me gustan un montón de clases de humor. Y me parece que cuentan al mundo de una manera inteligente, no sé, que ayuda a entenderlo o que ayuda a hacerle preguntas, digamos. No sé cómo explicarlo. Después, no sé, trato de reírme de casi todo, incluso de las peores cosas que me pasan. Por ejemplo, si vuelvo de ser todo un día el primo cura frente a mi madre, llego y lo cuento de una manera divertida aunque en el momento quizás no lo haya sido. Por ahí lo que intento en el libro también con el humor es decir algo que tiene necesariamente que pasarle a alguien que cuida a alguien con Alzheimer: cada tanto te tomás algo livianamente y te reís de eso que pasa o es imposible hacerlo. Es muy duro. Muy duro. Porque vos tenés ahí un cuerpo que es igual al de tu madre, pero lo que está adentro no es tu madre, es un hueco lleno de cosas que no entendés. Muchas veces ella se pone a hablar, aunque ahora cada vez habla menos, y no entendés de lo que te está hablando. Entonces tenés que seguirla en un juego que es muy raro.

 – Dijiste recién “yo soy un cervantino”. Es inevitable trazar la línea en esta novela con una protagonista que a partir de leer una enorme cantidad de enciclopedias Lo sé todo y Salvat empieza a desvariar, a armarse sus ficciones, o a viajar en su cabeza con su madre al lado. ¿Trazaste vos también esa línea? ¿Pensaste quijotescamente cuando escribías?

— Sí, pienso que estuvo presente en todo momento El Quijote. De algún modo acá la locura entre comillas de la protagonista es una locura buscada: ella va a buscar los libros a partir de algo circunstancial que sucede y eso la lleva a un primer viaje. En ese sentido no es como en El Quijote, donde al protagonista son los libros los que lo llevan a hacer las locuras que hace. Pero sí, obviamente yo lo tuve presente en todo momento y es algo que me interesa mucho. No sé, vivir es instalarse en una cierta locura que nos inventamos para soportar algunas cosas. Nadie está lejos de eso, todos nos creamos cierta locura para transitar los días. Llevar eso al nivel de los libros me pareció una forma literaria de pensar cómo cada uno se inventa esa locura para soportar determinadas circunstancias de la vida.

– Por fuera del Alzheimer, en este libro volvés a pensar en la vejez, porque la narradora también lo hace. Y aparece, una vez más, el cementerio como escenario por momentos muy gracioso, un espacio que ya trabajaste desde el ensayo en un libro anterior. ¿Por qué volviste a los cementerios? ¿Qué pasa ahí?

— Bueno, quizás porque estoy más cerca (risas). A mí me pasó una cosa, que supongo que le debe pasar a mucha gente: hasta determinada edad yo no pasaba ni cerca de los cementerios. Pero bueno, a partir de algunas cosas que tuve que atravesar, como la muerte de mi padre o de mi abuela a la que amaba, o de mi tía, empecé a ir muy a cuentagotas al cementerio a visitarlos. Después pasó una cosa que yo cuento en Lo que resta de la vida: mi hijo se va a vivir a Chacarita y tomamos la costumbre de los sábados ir a caminar por el Cementerio Británico o el Cementerio Alemán. No sé por qué lo hicimos, pero nos resultaba curioso inventarse historias con los apellidos, los nombres de los muertos y un montón de cosas. Después, a mí me pasa que si yo voy al cementerio de mi pueblo, en el cual están mi padre, mi abuela y mi tía, cuando los voy a ver me doy cuenta de que entablo un diálogo con ellos. Con el tiempo he descubierto que casi toda la gente que va a los cementerios lo hace. Y por ahí gente que no va a los cementerios lo hace igual, habla con sus muertos en su casa o cuando está en la playa tirado al sol, en los momentos que lo necesita. Digamos que la comunicación sigue abierta con personas que no están. Y entonces el cementerio, después de visitar varios, me parece ahora un lugar si se quiere extraño pero también tremendamente humano. El cementerio también es un espacio que replica los miedos y no sé si un poco también las esperanzas de una sociedad. Los miedos seguro. El miedo a la muerte es algo que te habita no sé si durante toda la vida, pero a partir de cierta edad seguro. Y eso se focaliza en un lugar específico que es el cementerio. La palabra cementerio viene de dormitorio, es donde duermen los muertos. Pero eso quiere decir también que uno imagina que están durmiendo. Por eso es que uno va y a veces habla con ellos. 

Después de visitar varios, el cementerio me parece ahora un lugar si se quiere extraño pero también tremendamente humano. El cementerio también es un espacio que replica los miedos y no sé si un poco también las esperanzas de una sociedad

– En Bali, la protagonista arma como una especie de escenario muy teatral para hacerlo. Se lleva la sillita, tiene diálogos tremendos.

– Sí, yo supongo que eso también tiene que ver con el Quijote seguro y con mi pueblo. Los pueblos son lugares muy locos. Por ahí pasan las mismas cosas que en cualquier gran ciudad, pero ahí te enterás. Y lo de los diálogos me interesa también por cómo son en mi pueblo. Creo que la manera de dialogar se me metió a mí en mi literatura absolutamente porque la gente no pregunta las cosas frontalmente. A veces hay algo que ya sabe porque le llegó un chisme de alguien, entonces te maneja la conversación de una manera como para que si vos tenés ganas le cuentes. Esa forma de dialogar tan elíptica, tan rara, a mí me atrae, me apasiona porque es la historia mía. Es la manera en la cual me crié comunicándome. Es decir, cuidándome de cómo contestaba las cosas y cuidándome de cómo preguntaba las cosas. Entonces la forma de dialogar en un pueblo es muy divertida pero es muy compleja y uno tiene que estar muy atento a cómo se comunica. Vos la tenés que aprender de muy chico para no equivocarte, para no errarle. 

– Pensando en esto de cómo se dicen las cosas, la narradora de la novela en algún momento vuelve sobre sus palabras, da vueltas, confiesa que algo que dijo en realidad no fue tan así. ¿Por qué decidiste exponer esas fracturas del propio relato, contar esa parte también?

– Ahí hay una cuestión que creo que está en muchísimos de mis libros. A mí me gusta exhibir que lo que estoy escribiendo es ficción y lo que estás leyendo es ficción. Y exhibirlo también provoca una cierta cosa tanto en la escritura como en la lectura, algo que tiene que ver con la verdad. Verosímil me parece una palabra antigua ya. Yo creo que la literatura, en todo caso, apunta a una verdad que es distinta de la verdad de la no escritura. Y bueno, ahí hay un punto. En la exhibición se produce un encuentro entre escritura y lectura que creo que es sano, que está bueno, que es decir “bueno, estoy leyendo esto, es una historia, me la estoy creyendo, no me la estoy creyendo”. Por eso apunto a que el sentido lo dé finalmente la lectura y que vos hagas lo que puedas con todo eso que yo garabateé, que yo escribí, que yo ambicioné. El que tiene que poner todo de sí, el que tiene que terminar eso es el lector. 

A mí me gusta exhibir que lo que estoy escribiendo es ficción y lo que estás leyendo es ficción. Y exhibirlo también provoca una cierta cosa tanto en la escritura como en la lectura, algo que tiene que ver con la verdad

– Te voy a citar. En La vida, la novela y el amor, tu libro anterior, hablás de escribir novelas “para poner entre paréntesis el mundo, el verdadero, para lanzarnos al encuentro de otro mundo, el imaginado”. ¿Cómo te estás llevando con ese paréntesis?

– A mí me pasó que, al principio de este momento tan raro de la Argentina, hace dos años y tres meses, me costaba mucho escribir porque me costaba mucho no estar todo el tiempo informándome y pensando por qué llegamos hasta acá, cómo llegamos hasta acá, qué es lo que nos pasó, dónde quedaron todas nuestras ilusiones. Con el tiempo yo no creo que te vayas acostumbrando pero te das cuenta de que hay que seguir viviendo. En otro sentido, me hacer acordar a algunas cosas que trabajé en un libro que se llama Wërra. Ahí el tema, justamente, era cómo vive la gente la guerra. Me acuerdo de haber leído un libro que contaba en Francia, por ejemplo, gente que iba a refugios que por lo general eran sótanos de bares o qué sé yo, y todos los amores que nacieron en esos sótanos. Porque la vida continúa. Lo vemos ahora: a un tipo se le ocurre empezar a tirar bombas sobre una ciudad y matar a un montón de gente nada más que porque el lugar está lleno de petróleo. Está claro que hay días en los cuales tu vida no puede desenfocarse de ahí. Pero por suerte la vida tiene eso de que tiene que continuar. Entonces uno se sobrepone y hace lo que lo hace feliz, que en mi caso escribir. Así que, sí, yo sigo escribiendo. Lo que no quita que haya días en los cuales no lo pueda hacer porque pasó algo que fue demasiado fuerte y entonces tengo que estar todo el día pendiente de eso, viendo qué puedo hacer, hablando con amigos, leyendo, escuchando la radio. Es un poco eso. Pero la vida sigue y las guerras terminan, los gobiernos cambian.

AL/CRM

Desde hace años, médicos e investigadores observaron que las personas que sobreviven al cáncer tienen una incidencia de Alzheimer entre un 10% y un 30% menor que el resto de la población. Y este hecho no se explica solo porque el cáncer acorte la vida: usando modelos que corrigen por la mayor mortalidad, la asociación inversa persiste, lo que sugiere que hay algún factor biológico común que desconocemos.

El equipo de Youming Lu, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, en China, encontró una pieza que puede ayudarnos a completar el puzle. En un trabajo publicado en la revista Cell, revelan que una proteína producida por células cancerosas se infiltra en el cerebro y ayuda a descomponer las placas de beta-amiloide que producen el alzhéimer en modelos de ratón.

El equipo de Lu trasplantó tres tipos diferentes de tumores humanos (pulmón, próstata y colon) a modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer y vieron que los ratones con cáncer no desarrollaban las placas cerebrales características de la enfermedad y tenían un mejor rendimiento en las pruebas cognitivas. Cuando analizaron las moléculas secretadas por estas células cancerosas, identificaron una proteína llamada cistatina C como la responsable de los cambios.

Modulando el sistema inmune

La cistatina C no elimina las placas directamente, sino que interviene en el sistema inmunitario para que lo haga. La proteína se une a las moléculas que forman las placas y esta interacción activa una proteína de señalización, llamada TREM2, que se encuentra en ciertas células inmunes que patrullan el cerebro. Y son esas células inmunitarias las que degradan las placas. 

La ventaja de estas proteínas es que, a diferencia de los anticuerpos, sí llegarían al cerebro a través de la barrera hematoencefálica si son administrados por vía intravenosa

Javier Vitorica — Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla (US)

Aunque queda un largo camino, si se confirmara el mismo efecto en humanos, estas moléculas que pueden traspasar la barrera hematoencefálica y actuar sobre las placas podrían ser una vía para nuevas terapias. Para Javier Vitorica, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla (US), lo más relevante del resultado es precisamente esto, que los autores demuestran que el sistema inmune (la microglía) se puede modular desde fuera del cerebro para que fagocite y elimine la carga de placas beta-amiloides. 

“En su momento se pensó en terapias para desarrollar anticuerpos para hacer lo mismo, pero han fracasado porque ni eliminan las placas ni mejora la patología”, apunta Vitorica. “La ventaja de estas proteínas es que, a diferencia de los anticuerpos, sí llegarían al cerebro a través de la barrera hematoencefálica si son administrados por vía intravenosa”. En cualquier caso, advierte, tendrían que comprobar que la inyección de cistatina C no tiene efectos adversos que aquí no se han estudiado.

Sobre los procesos fisiológicos que llevan al cáncer a generar una proteína que destruye las placas, Vitorica recuerda que no es extraño que una célula cancerígena sea capaz de modular al sistema inmune para garantizar su progresión y esto podría ser un efecto colateral. Antonia Gutiérrez, catedrática de Biología Molecular de la Universidad de Málaga (UMA) e investigadora principal de Ciberned, también cree que el resultado ofrece una posible explicación biológica a la menor incidencia de alzhéimer en pacientes con cáncer y considera que el estudio aporta una importante evidencia de que el cáncer periférico puede atenuar la progresión del alzhéimer.

Creo que esto abre nuevas vías terapéuticas frente a las inmunoterapias anti-beta-amiloide recientemente aprobadas

Antonina Gutiérrez — Catedrática de Biología Molecular de la Universidad de Málaga (UMA)

“La investigación demuestra que ciertos tumores periféricos secretan cistatina C, una proteína capaz de reducir la acumulación de placas amiloides en el cerebro”, explica a elDiario.es. Y lo hace activando el receptor TREM2 de la microglía, que ya había emergido como un componente clave en la enfermedad de Alzheimer. “Creo que esto abre nuevas vías terapéuticas frente a las inmunoterapias anti-beta-amiloide recientemente aprobadas”, señala. “El escaso beneficio clínico de estas inmunoterapias requería la investigación de nuevas vías que, por sí solas o en combinación, ofrecieran una mayor eficacia, y esta investigación abre potenciales alternativas”.

En cualquier caso, recalca la especialista, es importante tener en cuenta que este estudio se ha realizado en ratones transgénicos, no en humanos, y la patología humana es mucho más compleja “Asimismo, es necesario evaluar si la cistatina C tiene impacto sobre otras células mieloides, incluso a nivel periférico, y descartar posibles efectos secundarios”, concluye.

La actividad física puede retrasar hasta siete años la aparición de síntomas de la enfermedad de Alzheimer en personas con riesgo de padecerla, según constatóuna investigación que publica este lunes la revista Nature Medicine. Un equipo de científicos de Australia, Canadá y Estados Unidos hizo seguimiento durante 14 años a casi 300 personas con Alzheimer preclínico, que no tenían síntomas de la enfermedad pero presentaban una elevada acumulación de proteínas Tau y Beta-amiloide en el cerebro, lo que los convertía en pacientes de riesgo.

Los científicos pretendían averiguar si la actividad física, aún siendo moderada, influía en el desarrollo de la enfermedad. Sus resultados confirmaron que sí: los adultos mayores que caminan menos de 3.000 pasos al día y tienen niveles elevados de la proteína Beta-amiloide en el cerebro, claramente asociada al desarrollo del Alzheimer, muestran un deterioro cognitivo más rápido en comparación con las personas más activas.

Por el contrario, el desgaste cognitivo y la pérdida de funcionalidad en actividades de la vida cotidiana se retrasa una media de tres años en las personas que caminan entre 3.000 y 5.000 pasos al día, y una media de siete años en las que hacen, al menos, entre 5.000 y 7.500 pasos al día.

“Nuestro hallazgo demuestra que aumentar el número de pasos, aunque sea ligeramente, puede ayudar a ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en personas con alto riesgo de desarrollarla”, señala uno de los autores, Jasmeer Chhatwal, neurólogo del Mass General Brigham, un consorcio de investigación médica entre la Universidad de Harvard y los hospitales más prestigiosos de Boston.

A juicio de Chhatwal, su descubrimiento explicaría por qué algunas personas con riesgo de Alzheimer se deterioran más rápidamente que otras a nivel cognitivo, al tiempo que permitiría usar los cambios en el estilo de vida como estrategia terapéutica.

Cada paso cuenta

Los investigadores analizaron los datos de 296 participantes de entre 50 y 90 años del Estudio sobre el Envejecimiento Cerebral de Harvard, todos ellos sin deterioro cognitivo al inicio del estudio.

Utilizaron una prueba no invasiva que mide la actividad metabólica del cuerpo humano en tiempo real (Tomografía por Emisión de Positrones, PET) para medir los niveles basales de Beta-amiloide en las placas y de Tau en los ovillos neurofibrilares del cerebro de los participantes. Paralelamente, midieron la actividad física de los participantes con podómetros de cintura.

Los participantes se sometieron a evaluaciones cognitivas de seguimiento anual durante un periodo de entre 2 y 14 años (una media de 9,3 años), y un subgrupo se sometió a también pruebas PET para analizar los cambios en la proteína Tau. Los resultados mostraron que un mayor número de pasos se relacionó con tasas más lentas de deterioro cognitivo y una acumulación más lenta de proteínas Tau en los participantes con niveles basales elevados de proteína Beta-amiloide.

El ejercicio, por tanto, provoca que la acumulación de la proteína Tau sea más lenta, y la falta del mismo tiene el efecto contrario. “Nuestro estudio demuestra que cada paso cuenta, e incluso un aumento pequeño de actividad redunda en una mejora de la salud cerebral y cognitiva. Mantenerse físicamente activo es una forma de proteger el cerebro”, señala otra de las autoras, Wai-Ying Wendy Yau, neuróloga del Mass General Brigham, en un comunicado del centro.

De cara al futuro, los investigadores tienen previsto profundizar en qué aspectos de la actividad física pueden ser más importantes para ralentizar el Alzheimer, y en los mecanismos biológicos que subyacen tras esta influencia.

Los autores consideran fundamental que este trabajo pueda ayudar a diseñar ensayos clínicos futuros que prueben intervenciones con ejercicio para ralentizar el deterioro cognitivo en la vejez, especialmente en personas con un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Con información de la agencia EFE

Un equipo de investigación con participación española desarrolló una estrategia nanotecnológica que revierte la enfermedad de Alzheimer en ratones. Lo que marca la diferencia es que, en lugar de dirigirse directamente a las neuronas, la terapia restaura la función adecuada de la barrera hematoencefálica, el guardián vascular que regula el entorno del cerebro. Al reparar esta interfaz crítica, los investigadores lograron revertir la patología del Alzheimer en modelos animales.

La investigación, codirigida por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan (WCHSU), en colaboración con socios del Reino Unido, también se diferencia de la nanomedicina tradicional, que se basa en nanopartículas como portadoras de moléculas terapéuticas, y emplea nanopartículas que son bioactivas por sí mismas: “fármacos supramoleculares”.

La barrera hematoencefálica es una barrera celular y fisiológica que separa el cerebro del flujo sanguíneo para protegerlo de peligros externos como patógenos o toxinas. El equipo demostró que la acción sobre un mecanismo específico permite que las proteínas de desecho indeseables producidas en el cerebro atraviesen esta barrera y se eliminen en el flujo sanguíneo. En la enfermedad de Alzheimer, la principal proteína de desecho es la beta-amiloide, cuya acumulación altera el funcionamiento normal de las neuronas.

Reducir el daño en el cerebro

Los investigadores utilizaron modelos de ratón genéticamente programados para producir mayores cantidades de proteína beta-amiloide y desarrollar un deterioro cognitivo significativo similar al Alzheimer. Administraron solo tres dosis de los fármacos supramoleculares y posteriormente monitorizaron regularmente la evolución de la enfermedad.

Solo una hora después de la inyección, observamos una reducción del 50-60 % en la cantidad de beta-amiloide en el cerebro

Junyang Chen — Primer coautor del estudio, investigador del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan

“Solo una hora después de la inyección, observamos una reducción del 50-60 % en la cantidad de beta-amiloide en el cerebro”, explica Junyang Chen, primer coautor del estudio, investigador del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan y estudiante de doctorado del University College de Londres (UCL).

Los datos más impactantes fueron los efectos terapéuticos. Los investigadores realizaron diversos experimentos para analizar el comportamiento de los animales y medir su deterioro de la memoria a lo largo de varios meses, abarcando todas las etapas de la enfermedad. En uno de los experimentos, trataron a un ratón de 12 meses (equivalente a un humano de 60 años) con las nanopartículas y analizaron su comportamiento después de 6 meses. El resultado fue impresionante: el animal, de 18 meses (equivalente a un humano de 90 años), había recuperado el comportamiento de un ratón sano.

El efecto a largo plazo proviene de la restauración de la vasculatura cerebral, cuyo papel es crucial, especialmente en enfermedades como la demencia y el Alzheimer, donde un sistema vascular comprometido está estrechamente vinculado.

Los autores creen que funciona como una cascada: cuando se acumulan especies tóxicas como la beta-amiloide, la enfermedad progresa. Pero una vez que la vasculatura recupera su función, comienza a eliminar beta-amiloide y otras moléculas dañinas, permitiendo que todo el sistema recupere su equilibrio. Lo notable es que nuestras nanopartículas actúan como un fármaco y parecen activar un mecanismo de retroalimentación que normaliza esta vía de depuración.

Una vieja sospecha

Alberto Rábano, neuropatólogo de la Fundación CIEN, considera el trabajo “muy interesante y muy creíble”, al menos como prueba de concepto en esta fase preclínica de investigación. “Después queda un largo recorrido que va desde aquí al posible desarrollo de nuevos fármacos capaces de modificar la enfermedad humana”, destaca. “Pero está claro que es una nueva vía de abordaje, que tiene especial interés biológico, porque llevamos un tiempo pensando, desde distintos abordajes, que la barrera hematoenecefálica es uno de los elementos claves en la patogenia y en el posible tratamiento del alzhéimer”.

Llevamos un tiempo pensando, desde distintos abordajes, que la barrera hematoenecefálica es uno de los elementos claves en la patogenia y en el posible tratamiento del Alzheimer

Alberto Rábano — Neuropatólogo de la Fundación CIEN,

Según el experto, se conoce desde hace tiempo que las poblaciones de astrocitos que contribuyen a crear la estructura de la barrera entre el cerebro y el resto del cuerpo se modifican muy significativamente en el Alzheimer, y que la posibilidad de modular esa actividad astrocitaria puede ser también clave.

“Ahora, con este otro abordaje, existe la posibilidad de promover a este nivel, el de la barrera, la eliminación de beta-amiloide al compartimento sanguíneo”, comenta Rábano. “¿Será posible trasladar este tratamiento a sujetos humanos sin riesgos significativos? ¿El drenaje de beta-amiloide, composición molecular y dinámica, será suficiente para tener impacto clínico en las fases tempranas de la enfermedad? Esas son las cuestiones que habrá que responder en el desarrollo clínico de esta nueva línea terapéutica”.

Un equipo del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) logró visualizar por primera vez en forma directa la dinámica de una proteína de membrana interactuando con el lípido neutro colesterol, proceso que se ve afectado en ciertas enfermedades neurológicas, como el Alzheimer o la miastenia gravis. 

La visualización fue posible a través de la combinación de la microscopía de superresolución más avanzada con la que se cuenta en la actualidad, denominada MINFLUX, y métodos analíticos de Inteligencia Artificial (IA). Los trabajos fueron publicados en Nature Communications, ya que revelan un aspecto totalmente novedoso dentro del campo de los receptores de neurotransmisores.

Francisco Barrantes, del Instituto de Investigaciones Biomédicas (BIOMED), quien lidera el equipo explicó que “la organización supramolecular y la función de las proteínas de membrana y de aquellas que actúan como receptores en la superficie celular han sido objeto de intensos estudios dada su importancia en la transmisión de señales y la fisiología celular en general. Los receptores de neurotransmisores juegan un papel crucial en el sistema nervioso, con importantes implicancias en patologías neurológicas y neuropsiquiátricas y nosotros, por primera vez, pudimos verlos en forma directa en una célula viva, interactuando con el colesterol”. 

El científico se especializó en el estudio del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR), una proteína ubicuamente distribuida en el sistema nervioso central y periférico, cuya disfunción redunda en diversas patologías.

Desde 2008, el equipo de Barrantes cuenta con un microscopio de superresolución STORM (“stochastic optical reconstruction microscopy”), uno de los pocos en el país, construido con ayuda del premio Nobel alemán Stefan Hell, que permite ver el comportamiento de las células en su ambiente natural, en una escala nanoscópica, es decir, extremadamente pequeña y por debajo del límite de resolución del microscopio óptico. La superresolución de este microscopio desafía la óptica al permitir estudiar la estructura de células vivas y su comportamiento a una escala por debajo del límite resolución sin dañarlas, lo que antes era prácticamente imposible, ya que para verlas debían someter a las células a irradiación con electrones o rayos X que las alteraba o bien las destruía.

“Gracias a la IA nosotros estamos refinando las imágenes que obtenemos del microscopio, que sumadas a técnicas de simulación y de otros tipos, nos permiten extraer información adicional e interpretar las imágenes con mayor precisión y detalle”, explicó Barrantes, que cuenta en su equipo con la colaboración de los graduados de Ciencias de la Computación de la UCA Lucas Saavedra y Héctor Buena-Maizón. “Estamos pudiendo abordar aspectos antes inalcanzables, como estudiar la movilidad de proteínas de membrana y del lípido más importante que tienen dichas membranas, el colesterol, en tiempo real”, señala. “Es la primera vez que se ha podido hacer este tipo de abordaje con una proteína de membrana”, destacó.

Con información del CONICET.

IG

Que las afecciones intestinales pueden influir en la salud cerebral es una vieja sospecha que va ganando peso. El último gran aporte es un megaestudio poblacional, con 15 años de datos clínicos y genómicos de alrededor de medio millón de pacientes, que muestra un vínculo claro: las personas diagnosticadas con enfermedades intestinales presentan una mayor probabilidad de desarrollar alzheimer y parkinson, que en algunos casos llega a ser el doble que en el resto de la población.

El trabajo, publicado este miércoles en la revista Science Advances, muestra que las personas con colitis no infecciosa, gastritis y esofagitis tienen un mayor riesgo de desarrollar estas dos enfermedades neurodegenerativas. Los autores utilizaron inicialmente datos del Biobanco del Reino Unido (UK Biobank) y después los compararon con los del banco de datos SAIL (de Escocia) y el proyecto FinnGen (de Finlandia) para ver si se replicaban los resultados.

Para ello, pusieron el foco en 155 trastornos nutricionales, metabólicos, digestivos y endocrinos y compararon los riesgos de las personas diagnosticadas con estas enfermedades digestivas con los del conjunto de medio millón de personas.

Duplicar el riesgo

“Es el mayor estudio del eje intestino-cerebro a nivel poblacional realizado hasta la fecha para analizar su impacto en enfermedades neurodegenerativas”, asegura la investigadora española Sara Bandres Ciga, que ha liderado el estudio. “El valor que obtenemos es el hazard ratio (HR), que indica el riesgo relativo de que ocurra un evento (alzheimer o parkinson) entre dos grupos durante un período de tiempo”, explica a elDiario.es. “Un HR de 2.5 significa que el grupo en estudio tiene 2,5 veces más riesgo de que ocurra el evento comparado con el grupo de referencia”.

Los valores que obtuvieron son ligeramente diferentes para alzheimer y parkinson, y el aumento de riesgo es mucho más claro en el primer caso. La condición que duplica el riesgo en ambos casos es la diabetes, y en alzheimer los siguientes factores de riesgo son las infecciones y los trastornos intestinales funcionales.

Las personas con trastornos digestivos funcionales (que incluyen el síndrome del intestino irritable, el estreñimiento funcional crónico o la diarrea funcional crónica) tienen de media 2,7 veces más probabilidades de sufrir alzheimer, seguidos de quienes han sufrido infecciones intestinales bacterianas (1,8 más riesgo) y colitis o gastroenteritis que han requerido atención médica (1,75). Para el parkinson, los trastornos que implican mayor riesgo después de la diabetes son la dispepsia funcional (2,38 más de riesgo medio) y las enfermedades diverticulares (2,03).

La conexión intestino-cerebro

“Nuestros hallazgos confirman que el intestino y el cerebro están más conectados de lo que pensábamos”, afirma Brandés Ciga, que es directora del grupo de neurogenética en el Centre for Alzheimer’s and Related Dementia’s’ (CARD) del NIH. “Trastornos digestivos pueden anticipar un mayor riesgo para el desarrollo de alzheimer y de parkinson años antes del diagnóstico de estas enfermedades neurodegenerativas”.

La investigadora recuerda que hasta hace poco se ha estudiado el cerebro de manera aislada, pero estos resultados ayudan a entenderlo como un sistema complejo, en el que el sistema nervioso entérico, que está en el intestino, juega un papel. “Estamos conectados y nuestra salud es un todo”, recalca. “Este cambio de perspectiva es esencial para diseñar nuevas estrategias de prevención y de tratamiento. Y creo que el mensaje es claro: cuidar el intestino es una forma de cuidar tu cerebro”.

Este cambio de perspectiva es esencial para diseñar nuevas estrategias. Creo que el mensaje es claro: cuidar el intestino es una forma de cuidar tu cerebro

Sara Brandés Ciga — Líderl del estudio y directora del grupo de neurogenética en el Centre for Alzheimer’s and Related Dementia’s’ del NIH

Los investigadores también han creado un modelo predictivo multimodal, integrando datos genéticos y de proteómica, además de las variables poblacionales y los datos clínicos. Para ello evaluaron 1.463 biomarcadores proteómicos de 52.000 personas. “Con la inclusión de múltiples características, nuestro modelo mostró un desempeño un 15% superior al predecir alzheimer y parkinson en comparación con modelos previamente reportados basados en una sola variable”, explica Bandres Ciga.

Esta capacidad para predecir mucho mejor puede tener una implicación clínica, para tomar decisiones sobre actuaciones de salud, diseñar terapias y quizá en última instancia para informar a los pacientes de su mayor predisponibilidad. La cuestión es: ¿debería informarse a alguien de que puede sufrir alzheimer o parkinson sin que haya una terapia clara disponible? “Al menos sabes que tienes una predisposición y que te tienes que cuidar”, responde la autora principal del estudio. “No deja de ser lo que pasa cuando te dicen que tienes el colesterol alto y que te puede dar un infarto”.

Más allá de la genética

Cristian Díaz Muñoz, investigador del Gastrointestinal Genetics Lab, en el CIC bioGUNE, cree que este trabajo da un giro interesante al eje tradicional al explorar cómo los trastornos intestinales (y otras condiciones, como la diabetes) pueden advertirnos sobre la aparición de enfermedades neurodegenerativas como el alzheimer y el parkinson en edades más avanzadas.

Individuos con baja predisposición genética pueden tener un alto riesgo de sufrir estas enfermedades si previamente han tenido afecciones intestinales como gastritis, esofagitis u otras alteraciones funcionales

Cristian Díaz Muñoz — Investigador del Gastrointestinal Genetics Lab, en el CIC bioGUNE

“La susceptibilidad genética a padecer estas enfermedades es bien conocida”, apunta el especialista. “Sin embargo, este estudio encontró que incluso individuos con baja predisposición genética presentan un alto riesgo de sufrir estas enfermedades si previamente han tenido afecciones intestinales como gastritis, esofagitis u otras alteraciones funcionales. Los modelos de predicción apuntan a una acumulación de daños sistémicos a lo largo del tiempo, con consecuencias neurodegenerativas que favorecerían la aparición de estas patologías”.

Díaz Muñoz considera que la identificación de nuevos biomarcadores fácilmente medibles tiene un gran potencial para crear protocolos clínicos que faciliten una detección precoz incluso antes de la aparición de síntomas. Por eso, explica a elDiario.es, el estudio le parece “un paso más hacia una medicina personalizada”, en la que la predisposición genética y el historial clínico se combinan para entender los riesgos y mejorar el diagnóstico.

José Luis Lanciego, investigador del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, coincide en que estos datos corroboran evidencias existentes acerca del denominado eje intestino-cerebro. “El aparato digestivo está conectado con el cerebro bidireccionalmente a través del nervio vago”, afirma en declaraciones al SMC. Y hay numerosas evidencias que demuestran un papel principal de la microbiota intestinal en las enfermedades neurodegenerativas cerebrales, señala.

Alberto Rábano, neuropatólogo de la Fundación CIEN, considera especialmente interesante que los autores diferencien entre factores no modificables (edad y genética) y factores modificables (un conjunto de enfermedades metabólicas o gastrointestinales que, según sus resultados, implican un claro riesgo).

“El trabajo permite profundizar en cuestiones más propiamente patogénicas, sobre el papel de diferentes procesos en el inicio y la progresión de la enfermedad, que es ciencia de la buena”, destaca Rábano. Y eso es precisamente en lo que él y su equipo trabajan dentro del proyecto GADIR, dirigido a estudiar miles de cerebros donados en España y Portugal para conocer mejor la combinación de patologías que se dan en estas enfermedades. “Este tipo de cohortes pueden servir en el futuro para avanzar en resultados como los que se presentan en este artículo”, concluye.

Tener más de 80 años y conservar una memoria como la de una persona de 50 no es solo una excepción anecdótica. Así lo confirma un cuarto de siglo de investigación liderado por científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad Northwestern, en Estados Unidos, centrada en los llamados superagers, personas mayores cuya capacidad cognitiva desafía las expectativas del envejecimiento.

El estudio, que se publica en la revista Alzheimer’s & Dementia, reúne los hallazgos más relevantes de 25 años de trabajo clínico y neuropatológico. Su publicación forma parte de un número especial que conmemora el 40º aniversario del Programa de Centros de la Enfermedad de Alzheimer del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y los 25 años del Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer.

Los investigadores definen a los superagers como personas de 80 años o más cuya memoria episódica —es decir, la capacidad de recordar eventos y experiencias pasadas— es comparable a la de personas tres décadas más jóvenes. Esta extraordinaria capacidad, lejos de ser un mero capricho biológico, está vinculada a un perfil cerebral distintivo y a ciertos rasgos de personalidad que podrían inspirar nuevas estrategias para preservar la salud cognitiva.

“No solo es posible tener una memoria excepcional en la vejez, sino que está relacionada con características neurobiológicas únicas”, explica Sandra Weintraub, profesora de psiquiatría y neurología en la Universidad Northwestern y autora principal del artículo. “Esto abre la puerta a intervenciones dirigidas a conservar la función cerebral incluso en las últimas décadas de vida”.

Casi 300 participantes

Desde el año 2000, el Centro Mesulam de Neurología Cognitiva y Enfermedad de Alzheimer estudió a 290 participantes dentro de su proyecto superagers. Hasta la fecha, 77 de ellos donaron sus cerebros para su análisis post mortem, lo que permitió comprender mejor los factores que protegen frente al deterioro cognitivo. En algunos casos, los científicos detectaron la presencia de placas amiloides y ovillos de proteína tau —los marcadores clásicos del alzhéimer—, pero sorprendentemente estos elementos no siempre afectaban a la memoria.

Weintraub resume así las dos posibles explicaciones: algunas de estas personas presentan resistencia, es decir, no desarrollan las proteínas asociadas al Alzheimer; otros, en cambio, muestran resiliencia, ya que sí las presentan, pero no provocan daños funcionales en su cerebro.

Los cerebros de los ‘superagers’ no muestran el adelgazamiento de la corteza cerebral típico del envejecimiento

A nivel estructural, los cerebros de los ‘superancianos’ no muestran el adelgazamiento de la corteza cerebral típico del envejecimiento. Incluso presentan una corteza cingulada anterior —una región clave para la toma de decisiones, la motivación y las emociones— más gruesa que la de personas más jóvenes. Además, estos individuos poseen un número superior de neuronas relacionadas con el comportamiento social, y células entorrinales más grandes, esenciales para la memoria.

Aunque sus estilos de vida varían en cuanto a ejercicio físico o alimentación, los ‘superancianos’, comparten un rasgo común: una intensa vida social. La mayoría mantiene relaciones interpersonales fuertes y se describe como personas sociables, abiertas y emocionalmente conectadas, lo que podría ser un factor clave para su salud cerebral.

Muchos donan sus cerebros

El término superager fue acuñado por el neurólogo Marsel Mesulam, fundador del centro que lleva su nombre, y pionero en el estudio de este fenómeno desde finales de los años noventa. Su equipo realiza un seguimiento anual de los participantes e invita a quienes lo deseen a donar su cerebro tras la muerte.

“Muchos de los hallazgos de este trabajo fueron posibles gracias a las donaciones de cerebros de superagers que fueron seguidos durante décadas”, destaca Tamar Gefen, coautora del estudio y directora del Laboratorio de Neuropsicología Traslacional de Northwestern. “La donación cerebral permite descubrimientos incluso después de la muerte, ofreciendo una forma de inmortalidad científica”.

Los investigadores esperan que el conocimiento acumulado durante estos 25 años no solo ayude a redefinir el envejecimiento saludable, sino que también sirva para diseñar nuevas estrategias de prevención frente a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o la demencia frontotemporal.

Investigadores de la Universidad de Harvard (EEUU) han publicado en la revista Nature un estudio en el que demuestran que el déficit de litio en el cerebro acelera el deterioro de la memoria, lo cual puede llevar a sufrir la enfermedad de Alzheimer, que afecta a unos 400 millones de personas en el mundo. Este hallazgo abre la posibilidad de que administrar litio pueda ayudar a revertir la patología, y de hecho el equipo afirma haber logrado mejoras en la memoria de ratones al darles orotato de litio.

El equipo alimentó a ratones sanos con una dieta sin litio, lo que redujo sus niveles cerebrales de este elemento a un nivel similar al de pacientes con alzhéimer. Además, observaron que en ellos aumentó la inflamación cerebral y el deterioro cognitivo, entre otros. Después les administraron orotato de litio y vieron cómo se revertía el daño relacionado con la enfermedad y se restauraba la función de la memoria.

El gupo de investigadores, liderado por el científico Bruce Yankner, advierte de que, mientras no se confirmen sus resultados en ensayos clínicos sobre humanos, no puede considerarse que el litio sea eficaz o incluso seguro para proteger contra la neurodegeneración en personas. Por ello, piden a la población que no tomen por su cuenta suplementos con litio.

Así lo asevera Marc Suárez-Calvet, investigador del Barcelonabeta Brain Research Center y del Servicio de Neurología del Hospital del Mar (Barcelona), en declaraciones al Science Media Center de España: “Aunque los resultados son prometedores, es fundamental actuar con cautela: se necesitan ensayos clínicos controlados en personas con alzhéimer para evaluar la eficacia y seguridad del litio antes de considerar su uso terapéutico”.

“Este es un trabajo muy importante por cuanto pone el foco en lo que pueden ser las primeras etapas de la enfermedad” aunque “el evento que genera la cascada que lleva a la aparición de la enfermedad es desconocido”, explica para el SMC España Jordi Pérez-Tur, Investigador científico de Organismo Público de Investigación (OPI) en el Institut de Biomedicina de València del CSIC. Pérez-Tur cuenta que “la sal de litio no solo parece retrasar o evitar la aparición de las lesiones de tipo alzhéimer en el cerebro de los ratones, sino que puede incluso contribuir a eliminar las lesiones existentes”.

El investigador afirma que se trata de “una propuesta muy interesante”, máxime porque el litio se utiliza para tratar el trastorno bipolar y “hay trabajos que demuestran que la enfermedad de alzhéimer es menos frecuente entre pacientes de este trastorno tratados con litio”. Sin embargo, avisa de que no hay que dejarse llevar por un “excesivo optimismo”, pues que este elemento haya funcionado positivamente en animales no significa que lo haga también en personas.

El análisis de uno de los conjuntos de datos de proteínas más grandes del mundo ofrece nuevos conocimientos sobre las bases biológicas de las principales enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, según una investigación presentada por el Consorcio Global de Proteómica de Neurodegeneración (GNPC).

Los hallazgos, publicados este martes en una serie de artículos en Nature Medicine y Nature Aging, revelan biomarcadores proteicos únicos que se correlacionan con las enfermedades neurodegenerativas y el proceso de envejecimiento, y podrían ayudar a la detección temprana y mejorar los resultados de las principales enfermedades neurodegenerativas.

Afortunadamente, grandes avances como las pruebas diagnósticas basadas en sangre y los tratamientos con anticuerpos aprobados finalmente están cambiando el rumbo

Bill Gates — Cofundador y presidente de Gates Venture

“Afortunadamente, grandes avances como las pruebas diagnósticas basadas en sangre y los tratamientos con anticuerpos aprobados finalmente están cambiando el rumbo”, escribe Bill Gates, cofundador y presidente de Gates Venture, en un artículo publicado en Nature Medicine. “Estamos más cerca que nunca del día en que un diagnóstico de Alzheimer deje de ser una sentencia de muerte... El Consorcio Global de Proteómica de Neurodegeneración (GNPC) es un ejemplo perfecto de lo que se puede lograr cuando científicos de todo el mundo trabajan juntos”.

Un desafío global

Las enfermedades neurodegenerativas representan un creciente desafío para la salud mundial, afectando a más de 57 millones de personas en todo el mundo, y se proyecta que esta cifra se duplique cada 20 años. Sin embargo, la búsqueda de tratamientos eficaces se vio obstaculizada por dificultades diagnósticas y una comprensión deficiente de los mecanismos de la enfermedad.

Los biomarcadores pueden ayudar a los médicos a identificar y diagnosticar enfermedades neurodegenerativas de forma más temprana y a desarrollar mejores tratamientos, pero las dificultades para recopilar conjuntos de datos amplios y diversos para estos análisis ralentizaron el progreso. Al aprovechar tecnologías avanzadas para estudiar proteínas, los investigadores comenzaron a desentrañar el complejo panorama molecular de la neurodegeneración, lo que ofrece esperanzas para un diagnóstico más temprano y terapias más específicas.

En el artículo principal, Farhad Imam y sus colegas del GNPC presentan uno de los conjuntos de datos proteómicos más extensos, que incluye aproximadamente 250 millones de mediciones únicas de proteínas de más de 35 000 muestras de biofluidos, como plasma sanguíneo y líquido cefalorraquídeo. Estas muestras fueron proporcionadas por 23 comunidades de investigación a nivel mundial e incluyen datos clínicos asociados. A partir de esto, los autores identificaron proteínas específicas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica.

Estas muestras fueron proporcionadas por 23 comunidades de investigación a nivel mundial e incluyen datos clínicos asociados

Tres artículos asociados del GNPC, también publicados en Nature Medicine, demuestran cómo se pueden aplicar los análisis de este conjunto de datos para abordar preguntas clave en la investigación de enfermedades neurodegenerativas y envejecimiento. Carlos Cruchaga y colegas identificaron perfiles de biomarcadores plasmáticos específicos de la enfermedad y una firma de proteínas en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la demencia frontotemporal, y revelaron mecanismos distintos y compartidos, destacando posibles proteínas reguladoras y vías para estrategias diagnósticas y terapéuticas.

Catilin Finney, Artur Shvetcov y colegas identificaron una firma de proteína plasmática y de líquido cefalorraquídeo asociada con portadores del alelo APOE ε4, una variante genética conocida que aumenta el riesgo de enfermedad de alzhéimer, y sugieren que esta variante tiene un papel más amplio en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la demencia frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica.

Tony Wyss-Coray y sus colegas identificaron cambios relacionados con la edad en las proteínas que se correlacionan con la función cognitiva, lo que ofrece nuevos conocimientos sobre cómo los cambios en los niveles de proteínas en el líquido cefalorraquídeo y el plasma se asocian con la salud cognitiva.

Los autores destacan la importancia de la colaboración internacional, el intercambio de datos y el uso de conjuntos de datos diversos para acelerar el descubrimiento en la investigación sobre neurodegeneración. La investigación futura con poblaciones más diversas busca desarrollar nuevas formas de diagnosticar, prevenir y tratar las enfermedades neurodegenerativas, impulsando avances hacia mejores resultados mediante terapias combinadas de precisión optimizadas para los subtipos de enfermedad de cada paciente.

La evidencia científica indica que el Alzheimer puede concebirse como una enfermedad inflamatoria crónica que afecta el sistema nervioso central. Si bien históricamente la investigación sobre la principal patología neurodegenerativa a nivel mundial se centró en los cambios que sufren las neuronas en un área específica del cerebro, en los últimos años cobró relevancia el papel que desempeñan otras células del tejido nervioso, principalmente astrocitos y microglía. Ahora, un estudio liderado por científicos argentinos comprobó el rol de la inflamación en el desarrollo del Alzheimer y definió perfiles inflamatorios característicos de las diferentes etapas de la enfermedad, lo que podría orientar la selección e intensidad de los tratamientos.

“Las células de la neuroglia secretan citoquinas, sustancias que regulan la respuesta inflamatoria y que pueden pasar desde el sistema nervioso central hacia la sangre periférica, un proceso que se ve incrementado cuando la barrera hematoencefálica [que protege el cerebro de moléculas que circulan en el torrente sanguíneo] está perturbada, como ocurre en pacientes con enfermedad de Alzheimer”, aseguró a la Agencia CyTA-Leloir Laura Morelli, doctora en Bioquímica, investigadora del CONICET en el Laboratorio de Envejecimiento Cerebral y Neurodegeneración de la Fundación Instituto Leloir (FIL) y líder del artículo publicado en la revista Heliyon.

Resultado de un trabajo colaborativo multicéntrico en el que participaron profesionales de varios hospitales de la Argentina y de España, en conjunto con investigadores de la FIL y el CONICET, el estudio se propuso determinar los niveles de citoquinas y quimiocinas en sangre en personas a las que se agrupó según tres estadios clínicos distintos: cognitivamente sanos; con deterioro cognitivo leve y con diagnóstico de Alzheimer. El objetivo de la investigación, que tiene como primeros autores al biólogo y becario doctoral Lorenzo Campanelli y al doctor en Ciencias Médicas e investigador adjunto del CONICET Pablo Galeano, fue evaluar la respuesta inflamatoria durante la evolución de la enfermedad.

Participaron del estudio personas de 60 años o más, a las que se les realizó una evaluación clínica, neuropsicológica y de imágenes de cerebro. Se les extrajo sangre y mediante técnicas ultrasensibles se midieron los niveles de 30 citoquinas y quimiocinas. A través de análisis estadísticos avanzados, y considerando el sexo y la edad, los investigadores identificaron que cada grupo clínico presentaba un perfil inflamatorio distintivo. Mientras las personas con deterioro cognitivo leve se caracterizaron por un aumento de eotaxina-1, implicada en neurotoxicidad, los pacientes con Alzheimer presentaron un aumento de la interleucina proinflamatoria IL-16. Como factor común, en ambos grupos se detectaron niveles incrementados de la quimiocina MDC, que regula la función de las células inmunitarias.

“Estos hallazgos destacan el papel central de la inflamación en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, y al fortalecer el papel de las células de la glía en diferentes etapas clínicas de la patología abren nuevas perspectivas terapéuticas, incluida la eventual posibilidad de modular la respuesta inflamatoria para frenar la progresión de la enfermedad”, concluyó Morelli.

Algunos somníferos alteran el sistema de limpieza del cerebro durante el sueño, lo que podría afectar la función cognitiva a largo plazo y favorecer la aparición de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Es una de las advertencias que realizan los autores de una investigación publicada este miércoles en la revista Cell, en la que se describe por primera vez con gran detalle en ratones el mecanismo por el que el cerebro elimina los desechos mientras dormimos y se libra de proteínas cuya acumulación puede ser dañina a largo plazo.

Desde hace tiempo se conoce que los trastornos del sueño, como el insomnio y la apnea, pueden afectar significativamente la salud y en ocasiones preceden a la aparición de enfermedades neurodegenerativas. En 2013, la neurocientífica danesa Maiken Nedergaard descubrió el sistema glinfático, una red de canales en el cerebro cuyo propósito es eliminar toxinas drenando el líquido cefalorraquídeo durante el sueño, incluidas las proteínas amiloide y tau, asociadas con el Alzheimer. 

Una década después, y tras el descubrimiento del sistema complementario de vasos linfáticos meníngeos, el equipo de Nedergaard documentó el proceso con gran detalle en ratones gracias a la combinación de una serie de técnicas pioneras de monitorización fisiológica. Y en el proceso se han encontrado con este efecto inesperado de algunos somníferos.

Un bombeo sincronizado

Lo que documentaron Nedergaard y su equipo son una serie de oscilaciones estrechamente sincronizadas del neurotransmisor noradrenalina, la sangre cerebral y el líquido cefalorraquídeo que se combinan durante el sueño no REM (sueño sin movimientos oculares rápidos). Mediante una técnica óptica llamada fotometría de flujo de fibra combinada con monitores de electroencefalograma y electromiografía, los investigadores pudieron registrar la actividad cerebral de los ratones mientras estos se movían libremente y durante largos períodos ininterrumpidos de vigilia y sueño.

El resultado llama la atención sobre los efectos potencialmente perjudiciales sobre la salud cerebral de ciertas ayudas farmacológicas para dormir

Maiken Nedergaard — Investigadora de la Universidad de Rochester y líder del estudio

La investigación destaca el papel fundamental de la noradrenalina, un neurotransmisor asociado con la excitación, que desencadenaba microdespertares, causando la constricción rítmica de los vasos sanguíneos independientemente del latido del corazón. Esta oscilación inducida por la noradrenalina genera, a su vez, la acción de bombeo necesaria para mover el líquido cefalorraquídeo en el sistema glinfático durante el sueño.

Ciclos interrumpidos 

Aunque la motivación de esta investigación fue comprender mejor qué impulsa el flujo glinfático durante el sueño, los autores también exploraron si los somníferos replican las oscilaciones naturales necesarias para la función glinfática. La sorpresa vino al comprobar que el somnífero zolpidem, que se receta habitualmente para problemas del sueño, suprime estos ciclos del sistema glinfático, lo que podría preparar el terreno para trastornos neurológicos como el alzhéimer, que son el resultado de la acumulación tóxica de proteínas en el cerebro. 

Los autores descubrieron que las ondas de noradrenalina durante el sueño profundo eran un 50% más bajas en los ratones tratados con zolpidem que en los ratones que dormían de forma natural. Aunque los ratones tratados con el somnífero se dormían más rápido, el transporte de líquidos al cerebro se redujo más del 30%. Estos hallazgos sugieren, a juicio de los investigadores, que el somnífero puede alterar la eliminación de desechos impulsada por la noradrenalina durante el sueño.

Cada vez más personas toman medicamentos para dormir y es muy importante saber si se trata de un sueño saludable

Natalie Hauglund — Primera autora del estudio y actualmente investigadora postdoctoral en la Universidad de Oxford

“El resultado llama la atención sobre los efectos potencialmente perjudiciales en la salud cerebral de ciertas ayudas farmacológicas para dormir, destacando la necesidad de preservar la arquitectura natural del sueño para una función cerebral óptima”, subraya Nedergaard. “Cada vez más personas toman medicamentos para dormir y es muy importante saber si se trata de un sueño saludable”, afirma Natalie Hauglund, primera autora del estudio y actualmente investigadora postdoctoral en la Universidad de Oxford. “Si las personas no obtienen todos los beneficios del sueño, deben saberlo para poder tomar decisiones informadas”.

El equipo afirma que los hallazgos probablemente se apliquen a los humanos, que también tienen un sistema glinfático, aunque es necesario realizar más pruebas al respecto

El equipo afirma que los hallazgos probablemente se apliquen a los humanos, que también tienen un sistema glinfático, aunque es necesario realizar más pruebas al respecto. Los investigadores observaron ondas de noradrenalina, patrones de flujo sanguíneo y flujo de líquido cerebral similares en humanos. Sus hallazgos pueden ofrecer información sobre cómo la falta de sueño puede contribuir a trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer.  

El trabajo no es el primero en asociar el consumo de somníferos con el riesgo de demencia. Un estudio publicado en 2023 en el Journal of Alzheimer's Disease, en el que participaron unos 3.000 adultos mayores sin demencia a los que se siguió durante 9 años, mostró resultados preocupantes: quienes tomaban somníferos “a menudo” o “casi siempre” tenían un 79% más de probabilidades de desarrollar demencia en comparación con aquellos que “nunca” o “raramente” los usaban. Otro trabajo reciente mostró que los usuarios de zolpidem con una dosis acumulada alta tuvieron un riesgo significativamente mayor de enfermedad de Alzheimer que los usuarios que no lo tomaban.

Prudentes, pero vigilantes

“En este excelente artículo se resuelve cómo durante la fase de sueño NREM se genera la entrada de líquido cefalorraquídeo al parénquima cerebral, lo cual es un elemento clave para el funcionamiento de este sistema”, asegura Jordi Vilaplana, investigador de la Universidad de Barcelona (UB) y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). “El artículo muestra también que el zolpidem suprime el flujo glinfático y con ello dificulta la limpieza del parénquima cerebral”, añade Vilaplana.

Aunque el trabajo se realizó en ratones, Vilaplana considera que los resultados son relevantes, dado que hay indicios que apuntan que el mal funcionamiento del sistema glinfático puede ser un factor importante en algunas enfermedades neurodegenerativas. En opinión del experto, es necesario ser prudente en la extrapolación de resultados desde modelos animales hacia humanos, pero los principios básicos del funcionamiento del sistema glinfático parecen ser comunes. 

Los resultados son relevantes, dado que hay indicios que apuntan que el mal funcionamiento del sistema glinfático puede ser un factor importante en algunas enfermedades neurodegenerativas

Jordi Vilaplana — Investigador de la Universidad de Barcelona y del CIBERNED

“En humanos, al igual que ocurre en ratones, la entrada de líquido hacia el parénquima cerebral también parece producirse principalmente durante el sueño”, asegura Vilaplana. “Desde esta perspectiva, cualquier factor ya sea farmacológico o no que altere el patrón de sueño es susceptible de alterar el funcionamiento del sistema glinfático”.

Para la neurocientífica Amanda Sierra, investigadora del Achucarro Basque Center for Neuroscience, el estudio es una proeza técnica, porque es muy difícil medir todos estos parámetros a la vez en un ratón despierto y moviéndose. “Me parece que ha conseguido demostrar de manera muy convincente este efecto de estas ondas lentas de noradrenalina en la eliminación de líquido cefalorraquídeo, con las limitaciones de que se ha hecho en ratones, que no se puede extrapolar a todos los fármacos y que la albúmina fluorescente que han medido en el líquido cefalorraquídeo es solo un trazador, y las proteínas que causan la neurodegeneración, como tau y amiloides, no tienen por qué comportarse exactamente del mismo modo”, explica.

En cualquier caso, concluye Sierra, el resultado contribuye a resolver el misterio de cómo circula el líquido cefalorraquídeo en las fases del sueño para evacuar determinadas proteínas, algo que conocemos desde hace poco más de una década. “Ha cambiado el paradigma y ahora hemos pasado a considerar el sueño como un mecanismo activo de regeneración y de limpieza”, apunta. “En ese sentido, a nadie se le ocurría pensar que estos fármacos podían tener efectos a largo plazo, pero igual su consumo durante largos periodos pueden estar relacionados con alzhéimer y habrá que comprobarlo”. 

Las personas mayores de 65 años que recibieron la vacuna recombinante contra el virus del herpes (Shingrix) tuvieron menos probabilidades de ser diagnosticadas con demencia en los seis años siguientes, en comparación con quienes recibieron la vacuna atenuada (Zostavax) u otras vacunas como la de la gripe y la Tdap (tétanos, difteria y tosferina). Son las conclusiones de un estudio publicado este jueves en la revista Nature Medicine que se suma a una larga lista de trabajos que, en las últimas décadas, parecen sugerir —sin llegar a confirmar— que el virus del herpes puede jugar un papel en el desarrollo de la demencia.

El equipo de investigadores llevó a cabo un experimento natural aprovechando que en Estados Unidos los mayores de 65 años son vacunados contra el herpes y que, en 2017, se produjo un rápido cambio entre la vacuna atenuada (Zostavax) y la recombinante (Shingrix). El estudio comparó a más de 100.000 personas que habían recibido el fármaco viejo entre 2014 y 2017 con otras 100.000 que recibieron la nueva versión entre 2017 y 2022.

A continuación, los investigadores vieron cuántos de los participantes eran diagnosticados con algún tipo de demencia, como el alzhéimer, en los seis años siguientes tras la inyección. Los resultados mostraron que recibir la vacuna Shingrix estaba asociado con vivir un 17% más de tiempo sin diagnóstico de estas enfermedades, en comparación con quienes recibieron la Zostavax.

“Esto es el equivalente a 164 días adicionales sin diagnosis de demencia entre aquellos que posteriormente la sufrieron”, explicó el investigador de la Universidad de Oxford y coautor del estudio, Paul Harrison, en una rueda de prensa a la que tuvo acceso elDiario.es. La protección era mayor al comparar con personas que no habían recibido una vacuna contra el herpes, pero sí la de la gripe o la Tdap.

Estas diferencias, como ya han señalado estudios previos realizados con la vacuna Zostavax, eran mayores en mujeres —22% más de tiempo sin diagnóstico, frente al 13% de los hombres—. Harrison comentó que se trata de es una de las incógnitas que deja el estudio, junto con los mecanismos responsables del aparente mayor efecto protector que tienen las nuevas vacunas.

Virus o vacuna

Como sucede con los estudios anteriores que analizaron el mismo efecto con la vacuna antigua, el diseño observacional del trabajo de Harrison no permite extraer conclusiones sobre causalidad. En otras palabras, no es posible saber si la asociación que muestra la literatura científica entre los casos de demencia y el virus del herpes es directamente debida al virus o a su vacuna. Sin embargo, algunas investigadoras e investigadores consideran que existen suficientes datos publicados como para pensar que hay algo detrás.

Una de ellas es la catedrática emérita de Neurobiología Molecular de la Universidad de Manchester (Reino Unido) Ruth Itzhaki, que lleva defendiendo esta teoría desde 1991 y en 2002 ya sugirió el efecto protector de las vacunas. “Las infecciones podrían hacer que el virus del herpes simple tipo 1 se reactivara repetidamente desde su latencia en los cerebros de mayores, debido a la neuroinflamación que inducirían las infecciones, y el daño acumulativo causado llevaría finalmente al desarrollo de demencia”, asegura a elDiario.es.

Los virus del herpes —responsables también de la varicela— resultan molestos porque pueden persistir en el cuerpo tras la primera infección al esconderse del sistema inmunitario en los ganglios sensoriales de las neuronas. Tras eso, pueden reactivarse, desplazarse hasta la piel y empezar a replicarse de nuevo, causando las características llagas. Por ese motivo, Itzhaki explica que “las vacunas podrían reducir el riesgo [de padecer demencia] al disminuir el número de infecciones y su gravedad”.

Correlación no implica causalidad

No todo el mundo está convencido, debido en parte a que el virus del herpes es muy común y se encuentra en el cerebro de personas que nunca llegan a desarrollar demencia. También porque muchos investigadores consideran que es la acumulación de proteínas beta-amiloides y ovillos tau la responsable del alzhéimer. Los defensores de la hipótesis de Itzhaki sostienen que, o el virus induce a las células cerebrales a producir las proteínas, o las células dañadas por una infección las producen como parte de una respuesta inmunitaria.

“Aunque el virus del herpes zóster como causa de la enfermedad de alzhéimer parece cada vez más probable, debemos tener en cuenta que cualquier relación de este tipo no es sencilla”, explica el catedrático de Bioquímica de la Universidad de Manchester Andrew Doig, que no participó en el estudio publicado en Nature Medicine. “La mayoría de las personas infectadas por el virus nunca contraen la enfermedad”, dice Doig, porque “hay muchos otros factores que influyen en la probabilidad de padecer demencia, como la genética, los problemas cardiovasculares y los traumatismos craneoencefálicos”. De hecho, en los últimos 25 años disminuyó la prevalencia de demencias en Europa y Estados Unidos un 13% a pesar del envejecimiento de la población, sin que se sepa la causa, quizá por las mejoras generales en la salud cardiovascular.

Aun así, Doig defiende que “se trata de un resultado significativo, comparable en eficacia a los recientes fármacos anticuerpos” contra el alzhéimer. Por ello, administrar la vacuna recombinante contra el herpes “podría ser una forma sencilla y barata de reducir el riesgo”. Según él, el siguiente paso sería realizar un ensayo clínico comparando a los pacientes que la reciben con los que reciben un placebo: “Es la forma más fiable de saber hasta qué punto funciona la vacuna. También necesitamos ver cuántos años puede durar el efecto y si debemos vacunar a la gente a una edad más temprana”.

El papel que juegan algunos virus omnipresentes en las poblaciones humanas en el desarrollo de ciertas enfermedades —la mayoría del planeta está infectado de herpes simple tipo 1 sin saberlo— es un viejo debate en el que demostrar la causalidad suele convertirse en un dolor de cabeza. Sin embargo, no es imposible: la asociación del virus de Epstein-Barr —responsable de la mononucleosis— con la esclerosis múltiple se descubrió en los años 80, pero no fue hasta 2022 cuando un estudio demostró que el patógeno es la “causa principal” de esta enfermedad. Quizá algún día las vacunas contra el herpes se conviertan en una herramienta más en la lucha contra la demencia.

SF/CRM

El padre de Paloma era médico. Fue encarcelado en la prisión de Montjuic, en Barcelona, durante la represión franquista. Conservó ciertos privilegios gracias a su profesión, como un permiso especial para que su familia lo visitara. Una parte de los primeros recuerdos de Paloma son esas visitas a su padre, antes de que lo trasladaran a la Cárcel Modelo de Barcelona.

No hubo privilegios tras el cambio, pero su madre y ella no se resignaron a dejar de ver a su padre. Cuando la economía se lo permitía, alquilaban un balconcito frente a la prisión desde el que se veía su celda. Él se asomaba tras las rejas y los tres se contemplaban en la distancia. Ningún álbum contiene fotografías de aquellos momentos guardados en la memoria de Paloma. Pero ahora sí hay imágenes que lo muestran, recreadas con Inteligencia Artificial generativa.

“Ella nos estaba describiendo su punto de vista. Pero en un momento dado nos pidió si podíamos reconstruir lo que veía su padre, una imagen de ellas mirándole a él desde el balcón. Ahí fue cuando logramos una mayor conexión. Imagino que tuvo ser un momento muy bestia haber vivido eso. Su padre murió en la cárcel, no lo vio nunca más”, relata Axel Gasulla.

Gasulla es cofundador de Domestic Data Streamers, un estudio de investigación y diseño que puso en marcha el proyecto Synthetic Memories (Memorias o Recuerdos sintéticos) para ayudar a personas que padecen pérdida de memoria visual, ya sea por la acción de la demencia o por eventos traumáticos. Un intento de impedir que esos momentos se hundan en el pozo del olvido y ayudarlas a mantener su identidad y su cultura.

El proyecto llamó la atención de investigadores de las universidades de Toronto y de British Columbia. Las dos prestigiosas universidades canadienses tienen un proyecto conjunto con el Gobierno del país para desarrollar tecnologías y servicios para una vejez saludable. También recibió financiación de Google para explorar el potencial de los recuerdos sintéticos en el contexto terapéutico del Alzheimer.

Desde este viernes, el proyecto de Synthetic Memories tendrá también una oficina ciudadana abierta al público en Barcelona para invitar a cualquier ciudadano que quiera fabricar recreaciones visuales de sus recuerdos en forma de imágenes o videos. Se trata de un espacio de 500 metros cuadrados cedido por el Ayuntamiento en el Museo del Diseño.

El proceso dura entre 45 minutos y una hora. “Es muy manual, aunque tiene un uso intenso de la tecnología”, detalla Gasulla, psicólogo de formación: “Tenemos a la persona entrevistada, que se sienta con una entrevistadora y con un prompter [una persona que va introduciendo instrucciones en las herramientas de IA, conocidas como prompts]. La entrevistadora va guiando la conversación con el objetivo de llegar a un recuerdo significativo o que tenga un impacto para esa persona. Se le hacen preguntas como cuál es su primer recuerdo, o el recuerdo más importante de su infancia”.

“Buscamos elementos que tengan un apego identitario importante en la en la memoria de la persona. Y entonces, cuando se localiza una de estas escenas, se empieza a describir a través de la conversación con la persona entrevistada”, continúa. “Si nos habla de estar jugando con su hermana en un campo de naranjos en Valencia, por ejemplo, le preguntamos cómo iban vestidas, si había gente alrededor. Cada uno de esos detalles se va convirtiendo en un prompt”.

En ese momento la IA puede empezar a generar los primeros esbozos. Se le muestran a la persona, que va ajustándolas a sus recuerdos y pidiendo correcciones. Uno de los aspectos interesantes del proceso, explica el fundador de Domestic Data Streamers, es que hay elementos de la imagen que funcionan mejor cuando son borrosos. Cuando es la memoria de la persona la que rellena esos huecos.

Hay elementos que denominamos 'detonadores', como por ejemplo la marca o la forma de un vehículo. Cuando logras recrearlos ves que la persona conecta con la imagen, le cambia la cara. La emoción que surge es bastante intensa

“Luego hay elementos que denominamos 'detonadores', como por ejemplo la marca o la forma de un vehículo. Hasta que no consigues que se parezca al vehículo concreto la persona no conecta con la imagen. Pero entonces, ¡pum!, ya hace que encaje todo lo demás”, revela: “Tienen un recorrido muy intenso. Cuando logras recrearlos ves que la persona conecta con la imagen y lo ves porque les ha cambiado la cara. La emoción que surge es bastante intensa”.

Cómo funcionan esos “detonadores” o por qué a veces la nitidez de la imagen juega en contra de la capacidad de la persona para hacerla propia son aspectos que se estudiarán en la colaboración con las universidades canadienses. Aunque ya tienen una sospechosa principal: las neuronas de concepto, que tienen el curioso sobrenombre de neurona de Jennifer Aniston, ya que el experimento que las descubrió se realizó con imágenes de la actriz estadounidense.

Terapia contra el Alzheimer

Con este proceso se realizaron las imágenes de Eugenio y Carmen con sus recuerdos de su viaje a Barcelona con una gran alfombra (Eugenio trabajaba en una fábrica de alfombras en Países Bajos). También de Esmée, que vivía en un pequeño pueblo de Camerún y pasaba las tardes ayudando a su madre a plantar maíz y patatas junto a sus hermanos. Especialmente aquella parte del campo que recuerda con total nitidez, ya que era en la que jugaba al escondite con ellos. O el de Antonio, que un día construyó una pequeña cabaña junto a su hermano en la que querían pasar la noche al raso. Un plan frustrado cuando su perro volvió a casa y condujo a su madre hasta el escondite.

La idea del proyecto es usar el potencial de la IA para llevarlo a “los márgenes” de la sociedad. Los desplazados por el cambio climático, los reprimidos por la dictadura, las víctimas de eventos traumáticos. Sin embargo, muy pronto la idea mostró su potencial para ayudar a los enfermos de Alzheimer, para lo cual consiguió el apoyo de las universidades canadienses.

El foco es la terapia de reminiscencia. “Consiste en identificar momentos relevantes de una persona y conseguir estimular momentos de lucidez a través de imágenes, sonidos, olores, etc.”, expone Gasulla. “En momentos de desorientación profunda se pueden conseguir reconexiones mediante estos estímulos, si tienen algún significado para el paciente. Nosotros lo hacemos con imágenes”.

“Es temporal, no frena el deterioro ni mejora la enfermedad”, aclara. “Simplemente genera espacios de plasticidad neuronal en los que conseguimos que un paciente tenga más capacidad para conectar con las personas que le rodean y con su entorno. Mejora la calidad de vida y conseguimos mecanismos para aliviar los síntomas mayores. Nosotros no somos expertos, pero es algo que estamos investigando con las universidades”, apunta.

La oficina ciudadana del proyecto Synthetic Memories estará abierta hasta finales de junio. El objetivo es entrevistar a unas 300 personas, ayudarlas a que sus recuerdos trasciendan la pérdida de memoria y avanzar en el conocimiento de los resortes de los recuerdos. Al final de la experiencia también se publicará un estudio sobre el impacto de la iniciativa para conectar generaciones y medir el acercamiento a la tecnología de una manera saludable.

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Los nombres de las personas cuyos recuerdos son citados en este reportaje se sustituyeron por otros para respetar su intimidad.

Un estudio reciente producido por científicos de Estados Unidos y publicado por la revista Neurology advierte sobre un probable origen del Alzheimer, hasta hoy desconocido. El mismo expone que las personas inmersas en altos niveles de contaminación del aire, como la que genera la polución del tráfico de vehículos, tienen más posibilidades de desarrollar esta patología.

Un equipo internacional de científicos y encabezado por Grace Christensen, de la Escuela Rollins de Salud Pública en la Universidad Emory en Atlanta (Georgia) pudo establecer esta correlación entre alta exposición a niveles de contaminación aérea y aparición de Alzheimer. La polución se constituye con partículas que son diminutos cuerpos sólidos o gotas muy finas de líquidos dispersos en la atmósfera.

Los investigadores indicaron que es posible que el gen APOE, que implica un riesgo genético mayor de Alzheimer, se modifica en la asociación con esas partículas. Cabe aclarar que la apolipoproteína E (Apo E) es una proteína plasmática constituyente de las lipoproteínas, que tiene como función mantener la estructura y regular el metabolismo de varias de ellas. Los tres alelos más comunes del gen de Apo E son ε2, ε3 y ε4, los cuales producen tres isoformas de la proteína, llamadas E2, E3 y E4.

“Se ha determinado que la exposición a las partículas en suspensión, o materia particulada está asociada con el mal de Alzheimer, y la hipótesis es que causa inflamación y estrés oxidante en el cerebro”, señaló el artículo. La investigación mostró que las personas expuestas a altas concentraciones de las partículas en suspensión en el aire, al menos un año antes de su muerte, tenían más probabilidades de presentar altos niveles de aglomeraciones anormales de fragmentos de proteínas entre las células nerviosas. Esas aglomeraciones, conocidas como placas, señalan la presencia de Alzhéimer en el tejido cerebral.

¿Cómo se llevó adelante el estudio?

Para este estudio los investigadores examinaron el tejido cerebral de 224 personas que habían convenido en la donación de sus cerebros tras la muerte para ayudar en el estudio de la demencia. Las personas habían muerto a una edad promedio de 76 años.

Según la Asociación del mal de Alzheimer, se calcula que en Estados Unidos unos 6,7 millones de personas, mayores de 65 años, padecen esta enfermedad. El 73% de ellas son mayores de 75 años de edad. La mayoría de estas personas con Alzhéimer son blancas, pero los estudios médicos señalan que los afroamericanos y los hispanos tienen un riesgo más alto de desarrollar esa enfermedad.

En nuestro país el Alzheimer es la quinta causa principal de muerte en la Argentina, afectando a casi medio millón de habitantes. A nivel global cerca de 44

millones de personas padecen este tipo de demencia, conformando una crisis de salud que presenta muchos y más difíciles desafíos sanitarios.

En los años 80, la farmacéutica Pfizer comenzó a investigar sobre el uso del sildenafilo, un fármaco que acababa de sintetizar, para tratar la angina de pecho y otras patologías cardiovasculares, como la hipertensión. En 1991, comenzaron a probarlo en humanos, pero el resultado no fue el esperado. Tampoco puede decirse que a nivel comercial fuese un fracaso. Pese a que no se popularizó para el uso previsto, en 1998 llegó al mercado farmacéutico bajo el nombre comercial Viagra. La historia no acaba ahí, porque un estudio publicado este miércoles ha encontrado una posible asociación entre el consumo de fármacos para la disfunción eréctil y un menor riesgo de padecer alzhéimer.

El trabajo, publicado en la revista Neurology, de la Academia Americana de Neurología, monitorizó durante cinco años a un total de 269.725 hombres mayores de 59 años, que habían sido diagnosticados de disfunción eréctil y al 55% de ellos se les suministraron fármacos para este problema. Durante el lustro que duró la investigación, 1.119 voluntarios desarrollaron la enfermedad de alzhéimer y, tras ajustar factores como la edad, el tabaquismo y el consumo de alcohol, los autores han determinado que quienes tomaron medicinas para las dificultades con la erección tenían un 18% menos de probabilidades de desarrollar esta patología.

Un estudio amplio, pero con limitaciones

“Estos resultados son alentadores y justifican más investigaciones”, señala una de las autoras del estudio, Ruth Brauer, del University College de Londres, que señala la importancia de encontrar “tratamientos que puedan prevenir o retrasar el desarrollo del alzhéimer”. El trabajo, no obstante, tiene algunas limitaciones: es meramente observacional, no se puede establecer una causalidad y se basa en las prescripciones de medicamentos, por lo que no es posible saber si los pacientes realmente los tomaron.

Con todo, “se trata de un estudio amplio, que demuestra una relación entre la prescripción de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 y la reducción del riesgo de enfermedad de alzhéimer en hombres” y “el riesgo parece depender de la dosis”, considera el investigador principal de la Plataforma de Demencia del Reino Unido, Ivan Koychev, en declaraciones al Science Media Centre España. Es decir, el trabajo no solo muestra una asociación, sino que esta es más fuerte cuanto mayor fue la prescripción de fármacos como Viagra.

“Aunque se trata de un hallazgo alentador, aún no confirma si estos fármacos son directamente responsables de la reducción del riesgo de alzhéimer, ni si pueden ralentizar o detener la enfermedad”, apunta la directora de investigación del Alzheimer's Research de Reino Unido, Leah Mursaleen, que apunta en la dirección de ensayos clínicos que puedan confirmar como causal esta relación. En cualquier caso, la experta señala que “la posibilidad de reutilizar fármacos ya autorizados para otras afecciones podría acelerar el progreso y abrir nuevas vías para prevenir o tratar las enfermedades que causan demencia”. Algo en lo que coincide Koychev, que señala que esta es “una estrategia prometedora” por su “perfil de seguridad conocido”.

En concreto, los fármacos contra la disfunción eréctil son inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, una enzima que modula la intensidad de la erección. Este estudio abre la puerta a la posibilidad de que este efecto terapéutico “afecte directamente a las neuronas, si el fármaco es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, y/o aumentando el flujo sanguíneo”, explica el neurofisiólogo de la facultad de Farmacia de la Universidad de Reading, Francesco Tamagnini. Este investigador ya describió en 2013 como el óxido nítrico, un gas que regula la presión sanguínea, interviene tanto periféricamente en la función eréctil como en la modulación de la función neuronal.

Que el alzheimer se puede trasmitir como una enfermedad priónica es una vieja sospecha. Al igual que los priones que provocan la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), los agentes que producen el alzheimer (beta-amiloides y tau) son proteínas mal plegadas que actúan como semillas que inducen la propagación y acumulación de nuevas proteínas defectuosas. Si esto es así, sobre el papel sería posible que la inyección de estas moléculas provocara la producción de nuevas proteínas mal plegadas y, por tanto, el desarrollo de la patología.

Esto ya se había comprobado al inyectar proteínas beta-amiloides en los cerebros de animales, pero en humanos no había ninguna evidencia. Hasta que en el año 2015 un equipo de investigadores británicos liderados por John Collinge mostró lo que parecían las primeras pruebas de esta transmisión a partir del análisis de cerebros de cadáveres, lo que desató una tormenta de titulares alarmistas sobre el supuesto contagio del alzheimer que la Sociedad Española de Neurología (SEN) tuvo que salir a aclarar. Casi una década después, el equipo de Collinge publica este lunes un nuevo trabajo en la revista Nature Medicine que promete causar tanto o más revuelo que el anterior, porque fueron un poco más allá y documentaron de nuevo este proceso, esta vez en pacientes vivos.

Un caso muy atípico

Lo que vieron los investigadores en 2015 fue que los cerebros de ocho pacientes fallecidos por Creutzfeldt-Jakob presentaban acumulaciones de la proteína beta-amiloide, lo que no significaba necesariamente que sufrieran alzheimer. Todos ellos habían desarrollado ECJ —la enfermedad priónica mortal tristemente famosa por la “crisis de las vacas locas”— tras haber sido tratados en su infancia con hormona de crecimiento humano extraída de las glándulas pituitarias de individuos fallecidos (una terapia prohibida desde hace décadas y que se aplicaba a personas de baja estatura). La hipótesis de los investigadores era que una parte de los receptores de aquellas terapias con tejidos de cadáveres habrían recibido sistemáticamente las proteínas “averiadas” del alzheimer y estas se habrían acumulado y reproducido en sus cerebros con el tiempo. Pero las pruebas no eran concluyentes.

Tras demostrar en 2018 que las inyecciones de hormonas guardadas en los archivos históricos contenían beta-amiloide, el equipo de Collinge siguió el rastro de más de 1.800 personas que recibieron aquel tratamiento en Reino Unido e identificó a cinco pacientes que se libraron del Creutzfeldt-Jakob pero desarrollaron un cuadro de demencia similar al que produce el alzheimer. Los pacientes identificados tenían entre 38 y 55 años cuando comenzaron a presentar síntomas neurológicos; en dos de ellos los análisis de biomarcadores respaldaron el diagnóstico de la enfermedad neurodegenerativa y en un tercero, que había fallecido, la autopsia confirmó la patología.

El resultado sigue sin demostrar que este mal sea “contagioso”, pero aporta datos interesantes para entender mejor la enfermedad

La edad inusualmente joven de los pacientes permitió a los autores descartar que se tratara del alzheimer “esporádico” —su forma más frecuente, que se asocia con la vejez—, y las pruebas genéticas descartaron que se debieran a mutaciones en su genoma, lo que refuerza su hipótesis de que desarrollaron la demencia como consecuencia de haber recibido inyecciones de tejido contaminado durante meses o años en su infancia. El resultado sigue sin demostrar que este mal sea “contagioso”, pero aporta datos interesantes para entender mejor la enfermedad y posibles enfoques terapéuticos, según los autores. Y es una nueva evidencia de que en casos extremadamente excepcionales el alzheimer se transmite por mecanismos similares a los de enfermedades priónicas como la “enfermedad de las vacas locas”, aunque con mucha menos eficacia y virulencia.

Sin motivos para la alarma 

“Descubrimos que es posible que la patología beta-amiloide se transmita y contribuya al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer”, asegura la primera autora, Gargi Banerjee. “Esta transmisión se produjo después del tratamiento con una forma ahora obsoleta de hormona del crecimiento e implicó tratamientos repetidos con material contaminado, a menudo durante varios años”. Por eso, insiste, “no hay indicios de que la enfermedad de Alzheimer pueda adquirirse por contacto cercano o durante la prestación de atención de rutina”.

No hay indicios de que la enfermedad de Alzheimer pueda adquirirse por contacto cercano o durante la prestación de atención de rutina

Gargi Banerjee — Investigadora del University College de Londres y primera autora del estudio

Los autores insisten en que, aunque el estudio presenta pruebas de una nueva forma de transmisión del alzheimer (lo que técnicamente se denomina vía iatrogénica, es decir, por intervención médica), eso no significa que se contagie por otras vías. La terapia con hormonas de cadáveres hace décadas que no se utiliza y no se reportaron casos de alzheimer adquiridos por otros procedimientos médicos o quirúrgicos, así que no hay motivos para la alarma, sino solo para ser prudentes. “No hay sugerencia alguna de que la enfermedad de Alzheimer pueda transmitirse entre individuos durante las actividades de la vida diaria o las actividades médicas de rutina”, insiste Collinge. 

Una discusión abierta

Si esta transmisión es tan extraordinariamente rara e infrecuente, ¿por qué se trata de una aportación científica relevante? Los investigadores aseguran que sus hallazgos resaltan la importancia de revisar las medidas para garantizar que no haya riesgo de transmisión accidental de beta-amiloide a través de otros procedimientos médicos o quirúrgicos (si se relajan las medidas que se tomaron tras la “crisis de las vacas locas”, por ejemplo). Pero sobre todo creen que puede ayudar a entender la enfermedad. “Es importante destacar que nuestros hallazgos también sugieren que el alzheimer y algunas otras afecciones neurológicas comparten procesos patológicos similares a los de Creutzfeldt-Jakob y esto puede tener implicaciones importantes para comprender y tratar la enfermedad en el futuro”, subraya Collinge, que trabaja como director del Instituto de Enfermedades Priónicas del University College de Londres.

Nuestros hallazgos sugieren que el alzhéimer y algunas otras afecciones neurológicas comparten procesos patológicos similares a los de Creutzfeldt-Jakob

John Collinge — Director del Instituto de Enfermedades Priónicas del University College de Londres y autor principal del estudio

Sin embargo, no todos los investigadores en enfermedades neurodegenerativas tienen tan clara la validez de los resultados. Tara Spires-Jones, presidenta de la Sociedad Británica de Neurociencia, señala en SMC que no es posible saber con seguridad si estas personas desarrollaron demencia debido a su tratamiento con la hormona del crecimiento, puesto que la muestra de pacientes es muy pequeña y varios también tenían riesgos de demencia por otros motivos. “Y la patología mostrada en el artículo para las personas que donaron tejido cerebral posmortem es mucho más leve que la que se encuentra en las personas que murieron de la enfermedad de Alzheimer”, advierte. 

Andrew Doig, catedrático de Bioquímica de la Universidad de Manchester, cree que la discusión sobre la necesidad de nuevos procedimientos, la existencia de cepas y las implicaciones para las terapias son especulativas y carecen de pruebas. “No hay pruebas de que el modo de transmisión de la enfermedad presentado aquí se haya producido nunca en otros lugares”, indica. “Es prudente considerar estas conclusiones con cierto escepticismo”, advierten Mathias Jucker y Lary C. Walke en un artículo de análisis de la propia revista Nature Medicine. “Los casos presentados son diversos y complicados —recuerdan— y los individuos se habían sometido a una variedad de intervenciones médicas”.  

¿Es el alzheimer priónico?

Aunque los autores del estudio están convencidos de que el alzheimer se comporta como una enfermedad priónica a todos los efectos, Juan Lerma, director del Centro Internacional de Neurociencia Cajal (CINC-CSIC), tiene serias dudas sobre este extremo. “Es evidente que las enfermedades priónicas se contagian si te inyectan los priones o te los comes, como en el kuru”, explica. “Pero en el caso de la beta-amiloide esta evidencia es muy pobre”. Si te lo inyectan, asegura, podrían detectarse acumulaciones de esta proteína, pero no está claro ni siquiera que esto te genere un déficit cognitivo, porque algunos de los casos que se encontraron son asintomáticos. “Yo el estudio lo veo como una rareza que no demuestra nada”, resume. 

David Pérez, jefe de servicio de Neurología del Hospital 12 de Octubre y miembro de la SEN, también cree que hay que tomar estos resultados con mucha cautela. “La mayor parte de la comunidad científica no apoya la idea de que el alzheimer es una enfermedad priónica y me atrevería a decir que este resultado tampoco lo apoya”, asegura. En su opinión, las acumulaciones de beta-amiloide que hallaron los autores podrían tener explicaciones alternativas, por lo que no cree que aporten evidencia sustancial ni definitiva de que haya un potencial de transmisibilidad de alzheimer entre humanos. “Por otro lado, sabemos por los priones clásicos actúan como una especie de explosión nuclear, avanzan por el cerebro y en pocos meses o años los pacientes fallecen, así que el comportamiento biológico no es similar a un prión”, sostiene. “Y sorprende que en su revisión hayan encontrado 80 casos de Creutzfeldt-Jakob, que es rarísima, y solo 8 de algo parecido a la enfermedad de alzheimer, que es mil veces más frecuente. O sea, o es muy poco transmisible o hay elementos que no tenemos muy claros”, concluye.

Los expertos que trabajan con priones tienen una visión muy diferente. “Yo soy de la opinión de que el alzheimer se comporta como una enfermedad priónica desde el punto de vista mecanístico”, asegura Joaquín Castilla, profesor de investigación Ikerbasque del CIC BioGUNE y presidente de Fundación Española de Enfermedades Priónicas. “Desde hace muchos años se considera que todas estas enfermedades neurodegenerivas como el párkinson, el alzheimer, o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), tienen un mecanismos de tipo priónico”, recuerda. Esto significa que, por los motivos que sea, una proteína se pliega de forma errónea y ese error se transmite en cadena, se forman oligómeros que se acumulan en fibras y posteriormente dan lugar a las placas que son las que producen la enfermedad. 

Hay que tener mucho cuidado con no decir que es infeccioso, porque el concepto infectividad a veces se malinterpreta

Joaquín Castilla — Investigador del CIC BioGUNE y presidente de Fundación Española de Enfermedades Priónicas

Lo que se está viendo en este nuevo trabajo, a juicio de Castilla, es homólogo a lo que otros investigadores ya vieron en ratones. Él y su grupo, por ejemplo, publicaron otro experimento por el que inyectaban una solución homogeneizada con proteínas de pacientes humanos con alzheimer en ratones y estos desarrollaban la enfermedad de forma acelerada. “En cualquier caso, una cosa es que tengas esta proteína beta-amiloide y se malpliegue en tu cuerpo, como los auténticos priones con los que trabajamos nosotros, y otra cosa que estés transmitiendo el alzheimer”, advierte Castilla. “Y hay que tener mucho cuidado con no decir que es infeccioso, porque el concepto infectividad a veces se malinterpreta”. En cuanto a la utilidad del hallazgo, cree que asumir la tesis priónica podría hacer que se dirijan las nuevas terapias a las formas priónicas activas de las proteínas en lugar de a las placas de beta-amiloide y los ovillos de tau, o a proteger de la extensión de la enfermedad a las proteínas sanas.

Pascual Sánchez, secretario del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología, cree que este nuevo trabajo tiene interés científico, pero desde del punto de vista de salud pública no debe preocupar, aunque haya que seguir manteniendo medidas de esterilización en procedimientos quirúrgicos. Y desde luego, aunque las proteínas del alzheimer se comporten como las del “mal de las vacas locas”, su capacidad de propagarse es muchísimo menor. En cuanto a la utilidad del hallazgo, recuerda que los autores creen que el hecho de que estos casos documentados fueran tan atípicos puede estar relacionado con la existencia de distintas cepas de la enfermedad. “Si consiguen confirmar que existen cepas de alzheimer —apunta— no solo nos ayudaría a entender la enfermedad, sino tal vez a tratar cada cepa de una forma diferente”.

Alberto Rábano, neuropatólogo de la Fundación CIEN que hizo numerosas autopsias a personas fallecidas por este tipo de enfermedades, cree que el resultado es muy convincente y recuerda que hay indicios de la existencia de cepas de alzheimer que producen diferentes manifestaciones de la enfermedad, lo que respaldaría la hipótesis priónica. “Lo positivo es que todo lleva a pensar que estas proteínas son muy poco transmisibles y muy poco eficaces”, apunta. Es decir, que aunque actúen como otras enfermedades priónicas muy devastadoras, el mecanismo es mucho más lento y muy improbable. 

Lo positivo es que todo lleva a pensar que estas proteínas son muy poco transmisibles y muy poco eficaces

Alberto Rábano — Neuropatólogo de la Fundación CIEN

Por eso, asegura Rábano, el hecho de que el alzheimer tenga mecanismos similares a los de las enfermedades priónicas no debe asustarnos, en su opinión, aunque sí es una llamada a seguir manteniendo la precaución en procedimientos quirúrgicos. Para situar la relevancia del hallazgo, Rábano recuerda que el 99% de los casos alzheimer son lo que se llaman “esporádicos”, las que ocurren en personas mayores en cuyos cerebro se fue acumulando estas proteínas, y una parte pequeña son de origen exclusivamente genético. “Hasta ahora, en las charlas yo explicaba que existían solo estas dos vías de aparición del alzheimer, pero ahora tendré que añadir la iatrogénica que han documentado estos autores, algo que solo se había visto hasta ahora en Creutzfeldt-Jakob”.

AMR

Un análisis de sangre permite diagnosticar la enfermedad del Alzheimer con una precisión de alrededor del 95%, según los resultados de un estudio publicado por la revista JAMA Neurology, en el que han participado investigadores del Hospital de Sant Pau (Barcelona).

Esta investigación, orientada a encontrar biomarcadores en sangre que permitan hacer el diagnóstico de forma menos invasiva, confirma que la proteína TAU fosforilada 217 (p-tau217) muestra una alta precisión para identificar la patología, según el hospital catalán.

Hace unos años, la única posibilidad de detectar esta enfermedad neurodegenerativa era el estudio ‘post mortem’ del cerebro, hasta que se hallaron biomarcadores que permiten identificarla mediante el análisis del líquido cefalorraquídeo.

Este estudio demuestra que el p-tau217 ofrece una precisión comparable a los biomarcadores de líquido cefalorraquídeo y es particularmente efectivo en la detección de cambios longitudinales, incluso en etapas preclínicas de la enfermedad.

El investigador del Grupo de Neurobiología de las demencias en el Institut de Recerca Sant Pau y responsable de la plataforma de biomarcadores de la Unidad de Memoria del mismo hospital, doctor Daniel Alcolea, asegura que “de todos los biomarcadores que se están estudiando actualmente, este es el que ha dado mejores resultados”.

Reducir en un 80 % la necesidad de pruebas adicionales

Además, esta nueva técnica podría reducir en un 80 % la necesidad de pruebas adicionales necesarias para confirmar el diagnóstico.

En este sentido, el investigador y director del Servicio de Neurología del mismo hospital, el doctor Alberto Lleó, asegura que “la implementación de este tipo de prueba podría mejorar significativamente la evaluación clínica y el reclutamiento de ensayos clínicos, así como facilitar la gestión de los pacientes y proporcionar acceso oportuno a terapias modificadoras de la enfermedad”.

El estudio se basa en muestras de 786 pacientes con una media de edad de 66,3 años analizadas en Suecia.

Los investigadores analizaron datos de tres cohortes observacionales: la Translational Biomarkers in Aging and Dementia (TRIAD), de Canadá; la Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention (WRAP), de Estados Unidos, y la Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN), de Barcelona.

Con información de EFE.

La capacidad para detectar las enfermedades neurodegenerativas de forma temprana es uno de los grandes desafíos de la biomedicina. Diferentes laboratorios trabajan en pruebas para detectar biomarcadores de Parkinson y Alzheimer mediante un simple análisis de sangre, pero lo que anunció este lunes el equipo de Ratnesh Lal, de la Escuela de Ciencias Jacobs de UC San Diego, podría ser incluso más rápido y revolucionario. Se trata de un dispositivo portátil que podría dar un resultado a los pacientes en pocos minutos a partir de una simple muestra de saliva u orina.

El avance se publicó este lunes en un artículo en la revista PNAS, donde los autores detallan que el dispositivo ya se probó con éxito en muestras in vitro de pacientes, aunque todavía necesita algunas validaciones para su puesta en marcha. La gran diferencia con otros sistemas es que, en lugar de análisis químico, se trata de un chip con un transistor de alta sensibilidad, comúnmente conocido como transistor de efecto de campo (FET), que detecta las proteínas que indican la presencia de la enfermedad mediante señales eléctricas. El biosensor está hecho de una capa de grafeno que tiene un solo átomo de espesor y tres electrodos conectados a una única hebra de ADN llamada aptámero, que sirve como anzuelo que captura específicamente a las proteínas que buscan para estas dos enfermedades: los péptidos beta amiloides y tau (para el Alzheimer) y las proteínas alfa sinucleína (para el Parkinson).

Este tipo de avance es posible gracias a la miniaturización de los chips y a la automatización a gran escala de la fabricación de biosensores. También es una adaptación de un dispositivo que los autores de este trabajo desarrollaron durante la pandemia de COVID para detectar las proteínas del virus SARS-CoV-2. Por el momento, probaron el dispositivo con proteínas amiloides derivadas del cerebro de pacientes fallecidos con Alzheimer y Parkinson y demostraron que los biosensores podían detectar biomarcadores específicos para ambas condiciones con gran precisión, al menos tan bien como los métodos de última generación existentes. El dispositivo funciona en concentraciones extremadamente bajas, lo que significa que necesita pequeñas cantidades para las muestras, de unos pocos microlitros, y —debido a su naturaleza eléctrica— también puede transmitir los resultados de forma inalámbrica a una computadora portátil o un teléfono inteligente. 

Los autores de este trabajo reciclaron una herramienta que usaron durante la pandemia de COVID para detectar las proteínas del virus SARS-CoV-2

Las proteínas tau que marcan el Alzheimer fueron más difíciles de detectar, pero los autores se muestran confiados en que, como el dispositivo analiza tres biomarcadores diferentes, puede combinar los resultados de los tres para llegar a un resultado general fiable. La intención de Lal era desarrollar un método no invasivo para facilitar y agilizar los procesos, y los siguientes pasos serán analizar el plasma sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo con el dispositivo. “Este sistema de diagnóstico portátil permitiría realizar pruebas en el hogar y en los puntos de atención, como clínicas y hogares de ancianos, para detectar enfermedades neurodegenerativas en todo el mundo”, asegura en una nota de la UC San Diego.  

El último paso será probar si es realmente efectivo en muestras de saliva y orina mediante pruebas en entornos hospitalarios y residencias de ancianos. Si sale bien, la empresa Ampera Life, que también preside Lal, planea solicitar la aprobación del dispositivo por parte de la entidad que regula la Administración de Alimentos y Medicamentos en Estados Unidos (FDA). Según los autores, esto podría suceder en un plazo de cinco o seis meses y el objetivo final es tener el dispositivo en el mercado en un año. 

La revolución de los aptámeros

Carlos Briones, investigador científico del CSIC en el Centro de Astrobiología (CAB-INTA-CSIC), experto en la selección in vitro de aptámeros frente a distintos tipos de biomarcadores y en el desarrollo de biosensores basados en ellos, considera que se trata de un artículo muy interesante que demuestra la utilidad de los aptámeros en biotecnología y biomedicina. “Estamos viendo que son muy útiles en el desarrollo de biosensores específicos frente a distintos tipos de moléculas”, explica. “En mi grupo, en colaboración con el ICMM-CSIC y el Laboratorio Ibérico Internacional de Nanotecnología (INL) desarrollamos biosensores basados en aptámeros similares para la detección del virus de la hepatitis C y estamos trabajando en otras aplicaciones”, señala.

Estamos viendo que los aptámeros son muy útiles en el desarrollo de biosensores específicos frente a distintos tipos de moléculas

Carlos Briones — CAB-INTA-CSIC

Para Briones, la ventaja adicional de este tipo de sensores es que, como describen los propios autores en el artículo, permite desarrollar biosensores portátiles con mucha más rapidez y sensibilidad. “Es un buen ejemplo de cómo la investigación básica tiene aplicaciones directas, porque el desarrollo de aptámeros surgió como un tipo de investigación en el origen de la vida para ver qué propiedades podían tener el ADN y el ARN de cadena sencilla, y ahora estamos viendo cómo se está aplicando a distintos ámbitos de la biotecnología y la biomedicina”, concluye.

Para Jesús Ávila, investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), se trata de un buen trabajo que aprovecha un método usado para la detección de virus para detectar marcadores de neurodegeneración. “La detección temprana de enfermedades neurodegenerativas es esencial para su prevención, por lo que se necesitan marcadores muy tempranos que indiquen el riesgo de padecer la enfermedad”, explica a elDiario.es. Sin embargo, a su juicio no quedan claros los posibles costos de estos análisis para su uso en clínica y se echa en falta un análisis comparativo, utilizando las mismas muestras, con los métodos actualmente en uso para la detección de esos mismos marcadores. “No es descartable su mayor sensibilidad en otros fluidos como saliva, lágrimas u orina –admite–, pero sería bueno tener una comparativa”. 

Alberto Villarejo, neurólogo del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, cree que se trata de una buena aproximación, aunque también se muestra escéptico porque lo que anuncian le parece que aún queda lejos de la práctica clínica. “No han medido ni siquiera cómo funciona en sangre o líquido cefalorraquídeo –indica– y lo que hacen en el laboratorio con agua o suero hay que ver si funciona en sangre”.

Villarejo recuerda que ya hay muchos métodos de detección con biomarcadores y que dentro de nada estará disponible la detección de estas moléculas mediante un análisis de sangre convencional. “Los autores comentan que la gran virtud es que detecta concentraciones muy pequeñas, pero hay que pensar que esto luego tiene que tener un valor diagnóstico, porque estas proteínas se detectan en cualquier persona sana”, comenta. En cualquier caso, recuerda, los investigadores tendrán por delante un proceso de validación de muchos años.

Una herramienta muy esperada

“Es obvio que necesitamos algo como esto para ayudar a un diagnóstico precoz”, asegura Bryan Strange, científico de la Universidad Politécnica de Madrid (UPM) que investiga con pacientes de Alzheimer. “No tengo muy claro si será lo suficientemente sensible para detectar un proceso muy temprano, pero parece que están en ello”. Es un artículo muy interesante, opina, pero es difícil saber cómo funcionará con muestras de verdad, con saliva o con sangre, porque de momento lo que nos muestra son resultados con proteínas sacadas de un cerebro post-mortem. 

Sería una revolución enorme, porque pasaría a ser una analítica que se pide en los hospitales de manera rutinaria

Alberto Rábano — Neuropatólogo y director del Banco de Tejidos de la Fundación CIEN

Para Alberto Rábano, neuropatólogo y director del Banco de Tejidos de la Fundación CIEN, se trata de un artículo muy oportuno para el desarrollo de biomarcadores. “Hay una carrera por detectar estas proteínas en plasma y sangre y luego ir más allá”, señala. “Nosotros hemos hecho estudios para detectar marcadores de Alzheimer en lágrima, pero no había concentración suficiente; pero en saliva es detectable, desde luego, es un candidato importante para buscar betamiloide y tau”. Aunque se trata de un estudio preliminar y preclínico, Rábano considera que es “prometedor”, porque ofrece resultados similares a la tecnología más avanzada, pero con la ventaja de no ser tan caro. 

“Ahora que, sobre todo en Alzheimer, empieza a haber tratamientos que dan señales de cambiar la enfermedad, hay una carrera acelerada para que estas analíticas sirvan para clasificar a los pacientes de un manera muy precoz, todo lo que se pueda”, indica el experto. De probarse efectivo, un sistema como este sería una alternativa muy relevante para la detección precoz de las enfermedades degenerativas. “Incluso aunque no sirviera más que con una gota de sangre –concluye Rábano– sería una revolución enorme, porque pasaría a ser una analítica que se pide en los hospitales de manera rutinaria, algo que ahora no sucede”.

Todos los documentos científicos relacionados con la demencia llevan décadas destacando con neones verdes: no son “cosas de la edad”. Aunque es el factor de riesgo más conocido, la demencia no es una consecuencia inevitable del envejecimiento y, por tanto, las personas mayores no están condenadas naturalmente a desarrollarla. El malentendido se colocó en el conocimiento popular pero también, y lo que es más grave, entre los profesionales: un 62% de trabajadores de la salud piensan que el deterioro cognitivo severo forma parte del proceso de envejecer, según los datos de la Alzheimer's Disease International (ADI), la federación internacional de asociaciones que apoya a pacientes y familiares.

El grupo de Neurogeriatría de la Sociedad Española de Neurología (SEN) acaba de publicar un primer documento de consenso sobre demencias en España dirigido a los colegas con lagunas y al público en general que afirma no solo que no es algo natural sino que además se puede prevenir con éxito, igual que un infarto de miocardio: “El manejo adecuado de los factores de riesgo puede retrasar o prevenir un tercio de los casos en el mundo”.

“Tenemos que explicar que la demencia no es inevitable. Es importante contarlo para que la gente sepa que el concepto de que no se puede hacer nada no es real. No curar no significa no poder hacer nada”, explica la neuróloga Carmen Terrón, una de las autoras del documento, a elDiario.es.

Detrás del error, entre otras cosas, está el “edadismo” que atraviesa a la sociedad. José Augusto García, presidente de la Sociedad Española de Geriatría, advierte de que hay una “asunción de que los mayores, por el hecho de serlo, pierden automáticamente capacidades”. “La sexual, por ejemplo, o la mental. Y por eso es normal que tengan demencia, pero envejecer no es una enfermedad”, agrega.

Esta falsa asunción tiene consecuencias, como el peor acceso a un diagnóstico. “Si no hay mucha formación entre profesionales y tampoco social, caemos en la idea de que para qué van a diagnosticar si no hay nada que hacer”, sostiene Mariló Almagro, presidenta de la Confederación Española Asociaciones de Familiares de personas con Alzheimer y otras Demencias (CEAFA).

La demencia es un subgrupo del deterioro cognitivo y está causada por diversas enfermedades y lesiones que afectan al cerebro de forma primaria o secundaria, como la enfermedad de Alzheimer o los accidentes cerebrovasculares. “En el primer caso sabemos las consecuencias, que son un depósito de proteínas en el cerebro que llamamos ovillos neurofibrilares. Se degeneran, mueren y dejan esos acúmulos pero no sabemos por qué se producen. Tenemos fármacos para tratar el síntoma, la causa no la sabemos”, sostiene García.

1,5 millones de casos en 2050

El número de adultos –de 40 años o más– que viven con demencia en todo el mundo se triplicará de aquí a 2050. Pasará de los 57 millones que había en 2019 a 153 millones en 2050. El incremento en España será del 83% (de los casi 827.000 actuales, a los 1,5 millones en 2050), según la predicción del estudio multinacional 'Global Burden of Disease', el primero que ofreció estimaciones de previsión para 204 países de todo el mundo.

Cada año se diagnostican en nuestro país unos 40.000 nuevos casos de Alzheimer (el tipo más frecuente de demencia), según datos de la Sociedad Española de Neurología. El número real, no obstante, es mucho mayor porque existe un grave problema de infradiagnóstico: se estima que el 80% de los pacientes en estadios leves están sin diagnosticar y que entre el 30 y el 40% de los casos totales también lo estarían, una “situación que impide que se puedan instaurar precozmente tratamientos farmacológicos y no farmacológicos que ralentizan el deterioro cognitivo y controlan los trastornos conductuales”. El asunto de las cifras es complejo porque no existe un censo preciso de personas con esta enfermedad, pero sí se sabe que el 90% de los casos se concentran en personas mayores de 65 años.

El objetivo es remar en el sentido opuesto a las previsiones, aplanar la curva, y para eso –coinciden todos los expertos consultados– es primordial que la información que llega a la gente sobre la enfermedad sea la correcta. “Son enfermedades que no podemos curar pero sí intervenir, prevenir y que no aparezcan o que se retrasen. Si se retrasa, no llegas a la edad en la que se desarrolla”, asegura la doctora Terrón.

Al principio parecía que los factores de prevención eran solo los vasculares, fundamentalmente la hipertensión, pero son muchos más. La lista ha pasado de siete a doce

Descubrir cómo prevenir ha sido, junto al desarrollo de los fármacos para modificar su evolución, una de las llaves del avance en los últimos años. Hasta hace no tanto había siete factores de prevención; ahora son 12. Al principio parecía que solo eran los vasculares, fundamentalmente la hipertensión, pero son muchos más. Promover la educación infantil, mantener el compromiso social, reducir el tabaquismo y controlar la pérdida de audición, la depresión, la diabetes y la obesidad podrían prevenir o retrasar hasta el 40% de las demencias“, apunta el documento de la Sociedad Española de Neurología.

El estudio multinacional publicado en The Lancet prevé, entre otras cosas, que las mejoras en el acceso a la educación a nivel mundial reduzcan la prevalencia de la demencia en 6-2 millones de casos en todo el mundo para 2050, aunque esto se verá contrarrestado por las tendencias previstas en materia de obesidad, hiperglucemia y tabaquismo, que se espera que den lugar a otros 6 u 8 millones de casos de demencia.

El aislamiento perjudica igual que la hipertensión

Está demostrado que la actividad física es un “protector” contra la demencia: disminuye el riesgo en un 20% y puede retrasar su aparición 12 años, según la evidencia reunida por el grupo de trabajo de la SEN. Además, nunca es tarde para comenzar porque el inicio tardío también tiene un efecto beneficioso. Terrón insiste mucho a sus pacientes pero, aclara, nunca desde la culpa y menos desde la bronca.

Un concepto muy revelador –y relativamente reciente– para los investigadores es el de “reserva cognitiva”, una especie de “depósito de la memoria” que se llena con la actividad mental y social y “cuanta más llena esté, mejor, más tarda en vaciarse”, ilustra García.

Otra idea sorprendente: el aislamiento social es tan perjudicial como la hipertensión o la inactividad física, sostiene el documento. “Si sales un rato a la calle con alguien –explica García– tienes que pensar qué te vas a poner, cómo te tienes que dirigir a tu acompañante y recordar las cosas que hablaste en otro momento. Eso, además de ser muy importante para que las personas no se sientan solas, es un estímulo enorme para el funcionamiento global”.

Nunca es tarde para empezar con el ejercicio físico. Su efecto siempre va a ser beneficioso

Como estrategia para mejorar las previsiones bastaría con poner en marcha políticas públicas –no siempre costosas pero muy eficaces– según la etapa de la vida. Terrón pone tres ejemplos muy claros: “educación en la etapa temprana, instalaciones deportivas y parques para la parte media de la vida y bancos disponibles al aire libre para edades más avanzadas”

En el panorama europeo, Reino Unido está a la cabeza de los países con más atención hacia las demencias. Aparece como el primero en el informe Alzheimer's Innovation Readiness Index 2021, que examina los avances de 10 países de Europa en cinco categorías: estrategia y compromiso, detección y y diagnóstico precoz, acceso a la atención médica, concienciación y seguimiento y estándares de atención. España obtiene los peores resultados en diagnóstico precoz, a la cola de los países analizados, subraya la Fundación Maragall para la investigación sobre el Alzheimer. El tiempo de “incubación” de la enfermedad hasta que comienzan a aparecer signos clínicos es de entre 10 y 15 años, explica Terrón, que agrega: “Cuando diagnosticamos siempre llegamos tarde”.

La evidencia científica es cada vez más incuestionable: los futbolistas tienen más probabilidades de padecer enfermedades neurodegenerativas de mayores, como la demencia o el Alzheimer. En los últimos años se publicaron estudios en todo el mundo que detectan ese riesgo añadido, derivado del golpeo constante de balones con la cabeza, y por primera vez una investigación en España, en el Hospital Clínic de Barcelona, apunta a la misma conclusión.

Publicado en el Journal of Neurology, el estudio, coordinado por el neurólogo del hospital Álex Iranzo, constata que la práctica de fútbol a nivel profesional –o algún equivalente en intensidad y periodicidad– es un factor que predispone a la aparición de trastornos del sueño en fase REM, lo que a su vez significa a menudo una primera manifestación de enfermedades como son la demencia o el Parkinson.

“En los deportes de contacto, la exposición repetida a golpes de cabeza puede inducir a una pérdida neuronal progresiva”, señala el doctor. “Esto explicaría por qué en el fútbol los profesionales pueden llegar a desarrollar distintos tipos de enfermedades neurodegenerativas décadas después de retirarse”, detalla Iranzo, que es además jefe del grupo de Neurofisiología Clínica del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). 

Los riesgos del fútbol para la demencia alcanzaron el debate público en países como el Reino Unido o Estados Unidos, donde las federaciones de fútbol prohibieron el cabeceo en edades infantiles. En el deporte estadounidense, de hecho, la conciencia es si cabe mayor debido a los problemas mucho más graves que acusan los exjugadores de fútbol americano, uno de los deportes con más contacto que hay. En España, por ahora, solo hay recomendaciones al respecto. 

El estudio del Clínic se llevó a cabo con los pacientes atendidos en su centro de Trastornos del Sueño del Servicio de Neurología entre 1994 y 2022. De las 338 personas diagnosticadas con trastorno del sueño REM, 228 eran hombres, en un 34% de los cuales terminó por aflorar algún tipo de enfermedad neurodegenerativa. Ese tipo de alteración del sueño, precisa Iranzo, provoca conductas motoras “vigorosas”, pesadillas y ausencia de relajación muscular. 

En cuanto a los pacientes objeto del estudio, lo que detectó el Clínic es que seis de ellos, el 2.63%, eran futbolistas profesionales, con una carrera de 13 años de media y 40 años transcurridos desde que colgaron las botas y aparecieron los primeros síntomas. El porcentaje, aunque reducido, contrasta con el porcentaje de futbolistas entre la población general, de un 0,06%, según señalan en el hospital. “La asociación entre enfermedades neurodegenerativas y los traumatismos craneoencefálicos hace que podamos especular que, en los futbolistas retirados de nuestro grupo de estudio, la exposición a estos golpes repetidos en la cabeza pueda ser uno de los factores”, señala Iranzo. 

El estudio del Clínic aparece el mismo mes en que se publicó una de las investigaciones más ambiciosas de la historia respecto a esta problemática. The Lancet of Public Health publicó un estudio llevado a cabo en Suecia, con 6.007 futbolistas que jugaron entre 1924 y 2019, y que confirmaba que estos tienen 1,5 probabilidades más de padecer este tipo de enfermedades. De los analizados, el 9% fueron diagnosticados con patología neurodegenerativa, a diferencia del 6% en los grupos control. Lo más curioso es que el porcentaje al analizar los porteros quedaba entre ambos, en un 7,5%.

PR