El sueño de diseñar el ADN de un organismo a la carta está un poco más cerca gracias al avance anunciado este miércoles por un equipo de investigadores liderado por Patrick Yizhi Cai, de la Universidad de Manchester. El objetivo de crear “vida artificial” —impulsado por el científico Craig Venter desde principios del milenio— implica grandes dificultades y está todavía en el horizonte, pero el hecho de haber conseguido extender la técnica de las bacterias y virus a las células eucariotas (el mismo grupo al que pertenecemos nosotros) es un salto muy importante, a juicio de los expertos.

Lo que ha conseguido el equipo de Cai es crear una cepa de levadura con más del 50% de su ADN sintético que sobrevive y se replica de manera similar a las cepas de levadura silvestres. Los autores han sintetizado y depurado los dieciséis cromosomas de la levadura creando el primer genoma eucariota sintético generado desde cero. Los detalles se describen este miércoles en un trabajo publicado en la revista Cell, como parte del consorcio global Synthetic Yeast Genome Project (Sc2.0) que trabaja desde hace años para desarrollar la levadura semisintética.

“Hemos reescrito el sistema operativo de la levadura, lo que abre una nueva era de la ingeniería biológica, pasando de modificar un puñado de genes al diseño y la construcción de novo de genomas completos”, explica Cai. Aunque anteriormente se habían sintetizado genomas de bacterias y virus, este sería el primer genoma sintético de una célula eucariota, que tiene la dificultad añadida de contener muchos cromosomas diferentes. La levadura sintética es también un genoma “de diseño”, en el sentido de que difiere sustancialmente del genoma natural de Saccharomyces cerevisiae (levadura de cerveza o de panadería) en el que se basa.

Dado que el proceso para crear un organismo vivo de la nada es una meta demasiado ambiciosa, los científicos trabajan con aproximaciones basadas en el uso de una estructura viva ya existente y la sustitución progresiva de sus componentes. Para este trabajo, los investigadores también eliminaron fragmentos de ADN no codificante y elementos repetitivos, y cambiaron el orden de los genes dentro y entre los cromosomas para simplificar el proceso. Mediante un trabajo muy lento y complejo, los autores consolidaron gradualmente todos los cromosomas previamente sintetizados (seis cromosomas completos y un brazo cromosómico) en una sola célula. Para ello, desarrollaron un nuevo método de sustitución de cromosomas y, para terminar, corrigieron los defectos genéticos o “bugs” mediante un método de edición genética basado en CRISPR/Cas9. De esta forma obtuvieron lo que han llamado un “neocromosoma”.

Reescribir el software

“El objetivo, que llevan persiguiendo muchísimo tiempo, es intentar tener una célula eucariótica, con toda su complejidad, con un cromosoma completamente sintético”, explica el investigador español Víctor de Lorenzo (CNB-CSIC), que trabaja desde hace años en este campo. “Ya han conseguido reemplazar más o menos la mitad de los cromosomas de una célula eucariótica y al final se alcanzará el 100%”. A juicio del especialista, que no ha participado en el estudio, pero colabora activamente con el autor principal, se trata de un trabajo impresionante desde el punto de vista técnico y un paso más –y muy importante– dentro del proceso de conseguir una levadura totalmente sintética.

La célula ya tiene su propio software, lo que hacen es reemplazarlo por otro, que ha sido creado de forma química

Víctor de Lorenzo — Investigador del CNB-CSIC

“Lo que hacen es escribir el software, que es el ADN”, indica De Lorenzo a elDiario.es. “La célula ya tiene su propio software, pero lo que hacen es reemplazarlo por otro, que ha sido creado de forma química, no de forma biológica, e introducirlo en la célula”. Esto significa que están introduciendo los componentes mínimos de la vida (los nucleótidos A, C, G y T del material genético) y escribiendo instrucciones con ellos, que es parte esencial del sueño de la biología sintética. “Literalmente es así, es una máquina en la que tienes cuatro botes, con adenina, citosina, guanina, y timina, y el robot los va pegando en una serie de procesos para obtener cadenas de ADN”, explica Víctor de Lorenzo. “Y lo que es impresionante es que el coste es ridículo”, apunta. “Cuando yo empecé, hacer un nucleótido de 10 bases costaba miles de dólares, ahora puedes generar kilobases por nada”.

De momento, la estructura que alberga todo este sistema, el de la propia célula, es todavía un sistema natural, aunque hay muchos equipos trabajando también en reproducir artificialmente la parte del hardware. Y se aprovechan las características de la propia levadura, un organismo ideal para incorporar nuevas secuencias en su genoma y replicarse. “No es buena idea hacer una cadena larguísima de ADN”, señala De Lorenzo. “Lo que se hace es diseñar trozos más cortos y meterlos en la levadura, que tiene un sistema propio que los ensambla y hace una molécula más grande”. Eso sí, el salto de una levadura a una célula animal es otra película, insiste. “Quizá se consiga algún día, pero aún no está a la vista”.

Un trabajo “titánico”

“Lo que se ha hecho es sintetizar una parte importante del genoma (un mérito en sí mismo) e insertarlo en células ya existentes”, apunta Jordi García Ojalvo, catedrático de Biología de Sistemas en la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona, en declaraciones a SMC España. “Es importante tener en cuenta que hasta el momento no hemos sido capaces de generar células desde cero”, insiste. “Podemos crear genomas artificiales, pero aún no podemos crear vida artificial, pues la unidad de la vida (la célula) está aún fuera de nuestro alcance”. 

El trabajo es extraordinario, yo diría que titánico, por la infinidad de problemas técnicos, previstos e imprevistos, que han tenido que resolver

Juli Peretó — Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Valencia

“El trabajo es extraordinario, yo diría que titánico, por la infinidad de problemas técnicos, previstos e imprevistos, que han tenido que resolver”, señala Juli Peretó, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Valencia, también a SMC. El mayor beneficio inmediato, en su opinión, es aprender sobre los fundamentos del funcionamiento de los genomas complejos. Entre otras cosas porque hay una fracción significativa de genes de levadura de los que se desconoce por completo su función, señala. Esto requerirá un esfuerzo adicional enorme para poder llegar a un genoma completo artificial. 

“Factorías celulares”

Para el genetista e investigador del CNB-CSIC, Lluis Montoliu, que los autores hayan conseguido crear una levadura con aproximadamente el 50% de su genoma de forma sintética es “muy relevante y significativo”. Las levaduras, recuerda, tienen 16 cromosomas (nosotros tenemos 23) y su genoma ocupa 12 millones de pares de bases, 267 veces más pequeño. Como estas levaduras —que son las que usamos para hacer pan, vino, cervezas y pasteles— permiten añadirles cromosomas extra (el 17°), que se llaman cromosomas artificiales de levadura (YACs en inglés), son biotecnológicamente muy versátiles. Víctor de Lorenzo coincide en la gran utilidad biotecnológica de esta levadura sintética, no solo para la cerveza y el vino. “La programación de este organismo permite hacer que produzca compuestos de alto valor añadido, que por el momento e muy difícil obtener de otras formas, es lo que se llama una factoría celular, que tiene un altísimo valor para la industria”, asegura.

La programación permite hacer que produzca compuestos de alto valor añadido, es lo que se llama una 'factoría celular', que tiene un altísimo valor para la industria

Víctor de Lorenzo — CNB-CSIC

Para el especialista, manipular una levadura es un campo de entrenamiento para ver cómo podemos ir luego a otro nivel de programación de células y animales. “El último objetivo sería la capacidad de programar por completo un sistema biológico”, sentencia. “Por el momento nos hemos limitado a intentar domesticar los sistemas vivos, y creo que estamos en una etapa en la que podemos pasar de la ”domesticación“ —que es básicamente trabajar con una cosa que ya existe para que funcione a nuestro favor— a una ”programación“, es decir, a hacer máquinas que respondan fielmente a nuestras instrucciones”. Pero para llegar a esa meta, que tendría enormes repercusiones en campos como la medicina, la industria, o el medio ambiente, hay que resolver dificultades técnicas y cubrir etapas como la que los autores de este nuevo trabajo han completado.

Hace más de veinte años conocimos un primer borrador del genoma humano, lleno de “agujeros” que representaban secuencias de ADN que no habían podido ser obtenidas, con un tamaño total estimado de tres mil millones de nucleótidos –de letras A, T, G y C–. Ese genoma fue paulatinamente revisado, en sucesivas rondas, mejorando siempre la calidad de la secuencia y resolviendo la mayoría de espacios en blanco que impedían tener la lectura completa de nuestro material genético.

La dificultad fundamental con la que se enfrentaron los investigadores para leer el genoma humano de cabo a rabo es la enorme cantidad de secuencias repetidas de todo tipo que lo pueblan. Recordemos que los aproximadamente 20.000 genes que tenemos los seres humanos apenas ocupan un 2 % de la totalidad del genoma. Y que el 98 % restante está fundamentalmente formado por esas familias de secuencias repetidas, por elementos móviles (transposones y retrotransposones sobre todo) y, en menor medida, pero funcionalmente muy relevantes, por las secuencias reguladoras de la expresión de los genes. Estas últimas funcionan como interruptores que determinan cuándo y dónde se encienden y se apagan los genes.

En marzo de 2022 se publicó en Science la revisión más importante del genoma. Un consorcio internacional de investigadores denominado “T2T” (de telómero a telómero, siendo los telómeros los extremos de los cromosomas) utilizó una estrategia novedosa basada en el uso de un tipo de células (CHM13) que retienen solo una copia de cada cromosoma. Combinándola con las últimas técnicas de secuenciación de grandes fragmentos de ADN, consiguieron añadir unos 200 millones de letras al genoma, resolviendo la mayoría de los agujeros de los cromosomas 1 al 22.

El único que quedó fuera fue el más pequeño de todos los cromosomas que tenemos los humanos: el cromosoma Y. Un cromosoma exclusivamente masculino que es, además, el más complejo en cuanto a presencia de secuencias repetidas de todo tipo.

El cromosoma Y, por fin completo

Cada uno de nosotros tenemos en nuestras células 46 cromosomas, organizados en pares. Son en realidad 23 pares de cromosomas, 22 pares de cromosomas autosómicos (del 1 al 22) y un par de cromosomas sexuales (que pueden ser X o Y).

De cada par de cromosomas heredamos uno de nuestro padre y el otro de nuestra madre. La mayoría de las mujeres tienen la configuración cromosómica 46XX, es decir, el último par de cromosomas, el 23, está formado por dos copias del cromosoma X. La mayoría de los hombres tenemos la configuración cromosómica 46XY, lo que quiere decir que el par de cromosomas sexuales está formado por un cromosoma X y un cromosoma Y.

El cromosoma Y no puede tener genes que sean esenciales para todos, puesto que solo está presente en los hombres. Lo que sí tiene son los genes encargados del desarrollo de los órganos sexuales masculinos, en particular el gen maestro SRY, que desata una cascada de acontecimientos que acaban convirtiendo una gónada indiferenciada inicial en los testículos, donde se producen los espermatozoides. En ausencia del gen SRY (como ocurre en las mujeres 46XX), esa gónada primordial acaba convirtiéndose en los ovarios, donde se producen los óvulos.

El consorcio T2T acaba de resolver los problemas técnicos que impedían completar la secuencia del cromosoma Y. Y nos presenta ahora, en un artículo en la revista Nature, las más de 62 millones de letras que contiene, añadiendo 30 millones de letras más a la longitud del genoma humano total, que tendría ahora 3 230 millones de letras, con las actualizaciones recientes.

También descubrieron 40 genes adicionales que codifican proteínas que no conocíamos, al estar ocultos en las zonas que no habían podido ser leídas. El nuevo genoma de referencia lleva por nombre T2T-CHM13+Y y fue puesto a disposición de toda la comunidad investigadora por los autores del estudio.

Genoma hay más de uno: la iniciativa del pangenoma

Este nuevo aporte al conocimiento de nuestro genoma deberá coexistir con la iniciativa del pangenoma, que conocimos hace unos pocos meses, y que pretende recoger la variabilidad genética existente entre los seres humanos. Porque, aunque compartimos gran parte de nuestro genoma, nos diferenciamos, todos, en aproximadamente un 0.1 %, lo cual corresponde a más de 3 millones de pares de letras distintas entre dos personas cualquiera.

Con el pangenoma ya no tendremos un solo genoma de referencia, sino cientos de genomas humanos que ilustrarán de una forma más fidedigna nuestras similitudes y diferencias genéticas. Esto debería ayudar, entre otras cosas, a detectar más fácilmente las mutaciones en genes asociadas a las miles de enfermedades congénitas que conocemos.

Pues bien, junto a la secuencia completa del cromosoma Y, la revista Nature publica hoy en un segundo estudio las secuencias de 43 cromosomas Y derivados de seres humanos que vivieron en los últimos 183 000 años. Su análisis revela una gran diversidad tanto en el tamaño como en la estructura de este cromosoma Y a lo largo de la evolución. Los investigadores detectaron, entre otras cosas, grandes inversiones de secuencias: fragmentos de ADN que se dan la vuelta y se insertan al revés.

La grandeza de descifrar el cromosoma más pequeño

Que conozcamos más sobre el cromosoma Y es una gran noticia. Basta recordar que, hace aproximadamente un año, asistimos a otro avance científico que correlacionaba la habitual pérdida del cromosoma Y en muchas células con una menor esperanza de vida de los hombres frente a las mujeres. Y está claro que en sus genes se esconde mucha más información valiosa.

Con estos dos nuevos estudios aumenta de forma significativa nuestro conocimiento del ADN humano, resolviendo lo mucho que nos faltaba descubrir del cromosoma más pequeño pero más complejo de nuestro genoma.

Este artículo fue publicado originalmente en español en The Conversation. Lee aquí el original.

Es el mapa cerebral más avanzado hasta la fecha, afirman sus cartógrafos. Pertenece a un insecto –la larva de una mosca– y representa “un logro histórico” que, en palabras de los autores, acerca a los científicos a la verdadera comprensión “del mecanismo del pensamiento”. El hito, confían, servirá de base para futuras investigaciones sobre el cerebro y el aprendizaje de las máquinas. Se publica este jueves en la revista Science.

Lo que ha elaborado este equipo internacional es un diagrama detallado que traza cada conexión neuronal del cerebro; un conectoma, en jerga especializada. En este caso pertenece a una cría de mosca del vinagre –la larva de Drosophila melanogaster– y es, hasta la fecha, el mapa más completo y extenso del cerebro de un insecto. Incluye 3.016 neuronas y todas las conexiones entre ellas: en total, 548.000 sinapsis.

La drosófila se emplea a menudo en trabajos de genética por su corto ciclo de vida y porque se reproduce rápidamente, lo que permite estudiar varias generaciones con facilidad. El trabajo ha sido dirigido por las universidades Johns Hopkins y la de Cambridge.

“Han pasado 50 años y éste es el primer conectoma cerebral. Es la prueba de que podemos hacerlo”, señala el autor principal del estudio, Joshua T. Vogelstein, ingeniero biomédico especializado en conectómica, el estudio de las conexiones del sistema nervioso. “Si queremos entender quiénes somos y cómo pensamos, parte de ello consiste en comprender el mecanismo del pensamiento. Y la clave para ello es saber cómo se conectan las neuronas entre sí”, añade Vogelstein, citado en una nota de prensa de la Universidad Johns Hopkins.

Más que un simple 'mapa'

Pero lo que los científicos han elaborado va más allá de un mapa meramente descriptivo, sino que permite modelar cómo se mueve la información por esa red.

Al nutrido equipo pertenece el neurocientífico catalán Albert Cardona. Este profesor del departamento de Fisiología, Desarrollo y Neurociencia de la Universidad de Cambridge explica con más detalle a elDiario.es cómo están usando el mapa: “Exploramos la transmisión de señales nerviosas desde las neuronas sensoriales –por ejemplo, las olfativas de la nariz, o los fotorreceptores de los ojos– hasta las neuronas que proyectan a los centros motores del equivalente de la espina dorsal de la mosca. Para ello, desarrollamos un algoritmo nuevo, que llamamos cascada de transmisión, porque justamente es eso lo que traza: la probabilidad, dado el peso de la conexión sináptica, de que una neurona transmita una señal a otra. Con esta información, junto con los detalles moleculares que indican si una neurona excita o inhibe a otra, podemos ahora formular modelos computacionales del funcionamiento del cerebro”.

Simular el funcionamiento del cerebro completo es uno de los objetivos de Cardona y sus colaboradores en el Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica de Reino Unido: “Las simulaciones del circuito completo del cerebro entero están de camino y espero que se complete su construcción u análisis en un par de años. El objetivo es generar un modelo que, basado en el mapa del cableado, sea capaz de reproducir los datos que tenemos del comportamiento de este animal. Por ejemplo, las respuestas motoras –el movimiento– ante estímulos concretos, ya sean visuales, olfativos, de temperatura u otros”.

El objetivo es generar un modelo que, basado en el mapa del cableado, sea capaz de reproducir los datos que tenemos del comportamiento de este animal

Albert Cardona — Profesor del departamento de Fisiología, Desarrollo y Neurociencia de la Universidad de Cambridge

Este investigador pone cautelas cuando se le pregunta si con el conectoma se puede simular el proceso de “pensar” y prefiere referirse a “computaciones que ejecutan los circuitos neuronales”. Esas computaciones, comenta, “incluyen memoria a muy corto plazo –segundos–, memoria a medio plazo –minutos y horas– o a largo plazo –días enteros–, y las integran con las sensaciones tanto internas –por ejemplo, si el animal tiene hambre o no– y las externas –si hace frío o huele comida–, y las decisiones que toma [el sujeto] integrando toda esta información”.

Un gusano y un premio Nobel

El primer intento de cartografiar un cerebro –un estudio de 14 años sobre el gusano redondo [Caenorhabditis elegans] iniciado en la década de 1970– acabó desembocando en un mapa parcial y, en última instancia, en un premio Nobel. Desde entonces, se han cartografiado conectomas parciales en moscas, ratones e incluso seres humanos, pero estas reconstrucciones suelen representar sólo una pequeña fracción del cerebro total. Sólo se han generado conectomas completos de varias especies pequeñas con unos pocos cientos o miles de neuronas en sus cuerpos: el gusano redondo, una larva de ascidio y una de anélido marino.

Cartografiar cerebros enteros es difícil y lleva mucho tiempo, incluso con la mejor tecnología moderna. Para obtener una imagen completa a nivel celular de un cerebro es necesario dividirlo en cientos o miles de muestras de tejido individuales, todas las cuales tienen que ser analizadas con microscopios electrónicos antes del laborioso proceso de reconstruir todas esas piezas, neurona por neurona, en un retrato completo y preciso de un cerebro.

El cerebro de un ratón es un millón de veces mayor que el de una cría de mosca de la fruta, lo que significa que la posibilidad de cartografiar algo parecido a un cerebro humano no es probable en un futuro próximo

Ha llevado más de una década en hacerlo con la cría de mosca del vinagre. Se calcula que el cerebro de un ratón es un millón de veces mayor que el de una cría de drosófila, lo que significa que la posibilidad de cartografiar algo parecido a un cerebro humano no es probable en un futuro próximo, “quizá ni siquiera en nuestras vidas”, apuntan en el comunicado de prensa.

El equipo ha elegido a propósito la larva de la mosca del vinagre porque, aun siendo un insecto, la especie comparte gran parte de su biología fundamental con los humanos, incluida una base genética comparable. “A efectos prácticos –indican los autores– su cerebro relativamente compacto permite obtener imágenes y reconstruir sus circuitos en un plazo razonable”.

Aun así, el trabajo ha llevado 12 años a las universidades de Cambridge y Johns Hopkins. Sólo la obtención de imágenes supuso invertir aproximadamente un día por neurona. Los investigadores de Cambridge han creado las imágenes del cerebro en alta resolución y las han estudiado manualmente para encontrar neuronas individuales, trazando rigurosamente cada una de ellas y relacionando sus conexiones sinápticas. Cambridge cedió luego los datos a la Johns Hopkins, donde el equipo pasó más de tres años utilizando el código original que crearon para analizar la conectividad del cerebro. El equipo de la Johns Hopkins desarrolló técnicas para encontrar grupos de neuronas basándose en patrones de conectividad compartidos, y luego analizó cómo podía propagarse la información por el cerebro.

El Alzheimer y el Parkinson en el punto de mira

Uno de los objetivos de esta disciplina –la conectónica– es ofrecer herramientas para conocer mejor enfermedades neurodegenerativas, tales como el Alzheimer y el Parkinson. A esta última dolencia se dedica una de las líneas de investigación del laboratorio de Cardona: “Establecer el diagrama de conexiones natural, sin alteraciones causadas por enfermedades, es un paso previo y necesario al estudio del efecto de las enfermedades sobre el cableado del cerebro y su funcionamiento. La comparación del cableado natural sano con el alterado en el transcurso de una enfermedad sería la base para estudiar maneras de aliviar el impacto de la enfermedad”.

En el caso del estudio publicado hoy, al tratarse de larvas jóvenes los investigadores no han hallado evidencias de degeneración neuronal. Más bien al contrario, apunta el investigador catalán: “Encontramos un pequeño porcentaje, un 4%, de neuronas que nacieron pero no se desarrollaron del todo todavía”.

A pesar de las dificultades, se espera que los científicos se enfrenten, posiblemente en la próxima década, al reto de cartografiar el cerebro del ratón

Al final, el equipo de la Johns Hopkins y de la Universidad Cambridge trazó un gráfico de cada neurona y cada conexión, y clasificó cada neurona por la función que desempeña en el cerebro. Descubrieron que los circuitos más activos del cerebro eran los que conducían y alejaban a las neuronas del centro del aprendizaje (en el caso de la drosófila, el llamado ‘cuerpo pedunculado’, el equivalente en insectos al hipocampo de los mamíferos).

Los métodos desarrollados, aseguran los autores, son aplicables a cualquier proyecto de conexiones cerebrales, y su código está a disposición de quien intente cartografiar un cerebro animal aún mayor, apunta Vogelstein, añadiendo que, a pesar de las dificultades, se espera que los científicos se enfrenten, posiblemente en la próxima década, al reto de cartografiar el cerebro del ratón.

Otros equipos están trabajando, en paralelo, en un mapa del cerebro adulto de la mosca del vinagre. El equipo espera que la continuación del estudio revele aún más principios computacionales y pueda inspirar nuevos sistemas de inteligencia artificial. “Lo que hemos aprendido sobre el código de la mosca del vinagre tendrá implicaciones para el código humano. Eso es lo que queremos entender: cómo escribir un programa que conduzca a una red cerebral humana”, dice Vogelstein. 

Un trabajo “espectacular”

“El trabajo me parece espectacular. Es riguroso y de buena calidad (...) Estos datos son importantes para entender las computaciones cerebrales y cómo generan el comportamiento. (...) Este empujón del mapeo de todas las conexiones de [la] larva, puede también revolucionar la neurociencia”, señala en declaraciones al SMC España Rafael Yuste, profesor de Ciencias Biológicas y director del Centro de NeuroTecnología de la Universidad de Columbia, en Nueva York.

En la misma línea –y también al SMC España– se pronuncia Juan Lerma, director del Centro Internacional de Neurociencias Cajal (CINC-CSIC), consejero de la Sociedad norteamericana de Neurociencia y editor jefe de Neuroscience: “Este estudio es un tour de force excepcional. (...) Puede ser tremendamente útil para entender principios sofisticados de integración neuronal y reglas computacionales que pueden ser determinantes en el progreso de múltiples aspectos tan de moda hoy en día como la inteligencia artificial y el aprendizaje profundo. Muchos neurocientíficos pensamos que no podremos entender nuestro cerebro sin conocer con exactitud cómo está organizado. Esta es una creencia generalizada que ya la expresaba Cajal hace más de 100 años”.

El puede ser tremendamente útil para entender principios sofisticados de integración neuronal y reglas computacionales que pueden ser determinantes en aspectos tan de moda hoy en día como la inteligencia artificial y el aprendizaje profundo

Juan Lerma — Director del Centro Internacional de Neurociencias Cajal (CINC-CSIC) y editor jefe de 'Neuroscience'

Lerma apunta a una de las claves de este avance: “Uno de los hallazgos (...) es que parece existir una inervación recurrente muy profusa y frecuente en aquellos circuitos que se sabe tienen que ver con el aprendizaje. Esto da pistas de cómo la naturaleza organiza los elementos neuronales con bucles para hacer posible esa función maravillosa que es aprender. O, en otras palabras, la existencia de esa organización ahora revelada dota al sistema de la capacidad de almacenar información. Siguiendo con el ejemplo anterior, comprenderemos qué podemos aprender de esa organización para mejorar la estructura de máquinas y los algoritmos de aprendizaje e inteligencia artificial que pueden usar”. 

Este experto, además, considera que no hay que minimizar el logro por el hecho de que estudie un organismo relativamente sencillo: “Estas larvas desarrollan comportamientos complejos, se relacionan, consultan y exploran el entorno, aprenden y realizan conductas motoras complejas como búsqueda de comida, etc. Naturalmente están lejos de los comportamientos típicamente humanos, pero la historia muestra que los principios generales son eso, generales, y los estudios en animales inferiores nos han ensañado cómo funciona el cerebro humano también. Por ejemplo, el mecanismo con el que se genera y transmite un impulso nervioso a lo largo de un nervio humano es exactamente el mismo que en el nervio de un calamar, de una mosca o un ratón. De hecho, fue en el calamar donde se descubrieron todos estos mecanismos”.

Un equipo internacional de investigadores logró reconstruir por computadora la organización del genoma del ancestro común de todos los mamíferos modernos, que vivió hace unos 180 millones de años

Los científicos se basaron en secuencias genómicas de alta calidad de 32 especies vivas que representan 23 de los 26 órdenes conocidos de mamíferos. Incluían humanos y chimpancés, wombats y conejos, manatíes, ganado doméstico, rinocerontes, murciélagos y pangolines.

El análisis, que se publica en Proceedings of the National Academy of Sciences, también incluyó los genomas de pollo y caimán chino como grupos de comparación, consignó la agencia de noticias Europa Press

Algunos de estos genomas se están produciendo como parte del Proyecto Earth BioGenome y otros esfuerzos de secuenciación del genoma de la biodiversidad a gran escala.

“Nuestros resultados tienen implicaciones importantes para comprender la evolución de los mamíferos y para los esfuerzos de conservación”, dijo en un comunicado Harris Lewin, profesor distinguido de evolución y ecología en la Universidad de California.

Los investigadores encontraron nueve cromosomas completos o fragmentos de cromosomas en el ancestro de los mamíferos, cuyo orden de genes es el mismo en los cromosomas de las aves modernas.

“Este notable hallazgo muestra la estabilidad evolutiva del orden y la orientación de los genes en los cromosomas durante un período evolutivo prolongado de más de 320 millones de años”, dijo Lewin.

Los resultados ayudarán a comprender la genética detrás de las adaptaciones que han permitido que los mamíferos prosperen en un planeta cambiante durante los últimos 180 millones de años, dijeron los autores del estudio.

Con información de agencias.

IG

Esta semana se publicó en la revista Science el mapa casi completo del genoma humano. Conocemos ya en detalle el conjunto del material genético que constituye nuestra especie, un rompecabezas de más de 3.000 millones de piezas. Estuvo a cargo de la investigación un consorcio de universidades financiado por los Institutos Nacionales de Salud, una repartición pública de los Estados Unidos. Se trata de un logro científico enorme, que habilitará aplicaciones médicas y de otro tipo de una importancia difícil de predecir.

En verdad el anuncio actual significa un ajuste y profundización de lo que fue el verdadero parteaguas: la publicación en 2001 del primer “borrador” del genoma humano completo. Ese logro estuvo en manos de otro consorcio, el Proyecto Genoma Humano, como el actual también compuesto por un grupo de universidades, en este caso aunando esfuerzos de varios países: participaron institutos y centros de estudios sin fines de lucro de EEUU, el Reino Unido, Japón, Francia, Alemania y China. El Proyecto Genoma Humano había sido puesto en marcha por el gobierno estadounidense en 1990. También en este caso la financiación fue básicamente del sector público. 

Toda esta historia tiene un capítulo interesante que no suele recordarse. En 1998, poco después de que comenzara el trabajo del Proyecto Genoma Humano, una corporación privada lanzó su propio proyecto de secuenciación, con la esperanza de llegar antes que el consorcio y patentar el descubrimiento. La empresa se llamaba Celera Genomics y había sido fundada ese año por Craig Venter, un científico que hasta entonces trabajaba para los Institutos Nacionales de Salud, donde había aprendido las técnicas de secuenciación que ahora intentaba capitalizar de manera privada. 

En los años siguientes hubo una verdadera carrera para ver cuál de los dos proyectos llegaba primero. Llegar primero y patentar el genoma humano significaba, para Venter y su corporación, la promesa de miles de millones de dólares de ganancias. Nada menos. Hubo presiones al gobierno demócrata de Bill Clinton, de hecho, para que dejara de financiar la investigación pública, por suerte sin éxito. Y aquí es donde entra un héroe de la ciencia poco recordado que me interesa rescatar. Se llamaba John Sulston y es el científico que lideraba el capítulo británico del Proyecto Genoma Humano, desde donde aportó alrededor de un tercio de la secuenciación. 

Sulston era una rata de laboratorio. Había nacido en 1942, hijo de un sacerdote anglicano y una maestra. Gracias a una beca, consiguió estudiar en la Universidad de Cambridge y graduarse como biólogo. De allí siguió con una típica carrera de investigador universitario. La mayor parte de su trabajo transcurrió en el Laboratorio de Biología Molecular que dependía del Estado británico. Llevaba una vida austera y sus colegas lo recuerdan como una persona modesta: iba a su trabajo en bicicleta, andaba siempre en sandalias y no la faltaba tiempo para charlar con sus estudiantes. Pasaba horas en el microscopio investigando las células de un pequeño gusano, el Caenorhabditis elegans. El tipo de investigación del que hoy alguien podría sospechar que es un gastadero inútil de dineros públicos. Claro que no lo era: su trabajo fue fundamental para descubrir tratamientos contra el cáncer, entre otras cosas, y fue lo que le valió el Premio Nobel en 2002. 

Por sus méritos académicos quedó a cargo del equipo británico que se abocó al Proyecto Genoma Humano, desde donde lograron avances rápidos. Consciente de que estaba en una carrera con una corporación privada que buscaba apropiarse del genoma, Sulston tomó una pequeña decisión de consecuencias enormes: en lugar de acumular información hasta llegar al resultado final, decidió ir haciendo público cada avance de su trabajo. Cada gen que descubría, lo ponía en conocimiento del mundo, liberando ese saber para quien quisiera usarlo. Y como no se puede patentar algo ya conocido, eso impedía que Venter pudiese obtener las patentes que ansiaba. Mientras corrían a ver quién llegaba primero a la meta, le arruinó el negocio. 

Sulston era socialista y actuó así motivado por sus ideas. Le parecía un espanto que el conocimiento fuese privatizado. Tiempo después de que el Proyecto Genoma Humano completara su trabajo un periodista le preguntó específicamente al respecto. Sulston respondió: “Supongo que soy anticapitalista al punto de que siento que las empresas son totalmente innecesarias. Para ser honesto, creo que estaríamos perfectamente bien haciendo los descubrimientos científicos en las universidades”. Sabía de lo que hablaba: habitualmente no hay fondos privados para una investigación de base larga, costosa y de resultados inciertos, como la que él mismo había llevado a cabo con sus gusanos. Si no hay promesa de ganancia a corto plazo, no hay inversores. Encontrar la cura para las enfermedades del África, decía, no ofrece un mercado lucrativo. El capitalismo para eso no sirve. En rigor, tampoco sirvió para secuenciar el genoma: aunque muchas empresas farmacéuticas ya se están beneficiando de ese saber y muchas más lo harán en el futuro, la tarea la financió y ejecutó el sector público. 

Las grandes hazañas de la ciencia suelen ser hoy colectivas. La secuenciación del genoma humano no fue la excepción: la tenemos gracias al trabajo de numerosos investigadores de varias universidades del mundo. Incluso Venter también aportó sus piezas, aunque perdiera la carrera. Pero debemos a Sulston que ese conocimiento no esté patentado. Hoy tenemos el genoma humano como propiedad colectiva de la especie humana gracias al talento de Sulston –talento que se desarrolló gracias a la beca que le permitió estudiar y a los fondos públicos que tuvo en sus años observando gusanos– pero también a sus ideas políticas y a sus decisiones. 

Sulston pasó sus últimos años alternando entre su laboratorio y otras actividades, como la de promover el tercer Manifiesto Humanista o apoyar a Julian Assange en su lucha contra la persecución judicial que padece. Falleció en 2018. Craig Venter todavía masculla bronca.

EA

Seis artículos científicos simultáneos aparecidos este jueves en la revista 'Science' documentan la publicación de la versión más completa, hasta la fecha, del genoma de un ser humano: el conjunto del material genético que hace al Homo sapiens diferente de un ratón o de un mosquito. El anuncio se produce dos décadas después de que el Proyecto Genoma Humano lograra un primer borrador del alfabeto químico que forma nuestro material genético. Los genes son segmentos de ADN –el ácido que contiene las unidades básicas de la herencia genética– y albergan información sobre características concretas de los organismos vivos, su funcionamiento y su desarrollo.

“Estas partes del genoma humano que no habíamos podido estudiar durante más de 20 años son importantes para comprender el funcionamiento del genoma, las enfermedades genéticas y la diversidad y la evolución humanas”, afirma en un comunicado de prensa Karen Miga, profesora adjunta de ingeniería biomolecular de la Universidad de California en Santa Cruz, y una de las líderes de este proyecto que ahora culmina.

En el año 2000, el anuncio de lo que en realidad no era sino un borrador del genoma humano se convirtió en todo un acontecimiento político. En una ceremonia retransmitida vía satélite, protagonizada al alimón por el entonces presidente de EEUU, Bill Clinton, y el primer ministro británico, Tony Blair, aquel día de finales de junio los medios de comunicación se llenaron de frases grandilocuentes. “Estamos aprendiendo el lenguaje con el que Dios creó la vida”, llegó a decir Clinton.

En aquel entonces, la batuta científica fue compartida por el genetista Francis Collins y el biólogo Craig Venter (el primero desde el sector público; el segundo desde su empresa, Celera) quienes ya entonces advirtieron del carácter preliminar de los resultados y la ingente tarea que quedaba por delante. En julio de 2021 otra batería de papers científicos anunciaron esta versión mejorada del monumental proyecto, cuyos resultados son públicos desde hoy. Los investigadores de todo el mundo podrán por fin estudiar un 8% del genoma que todavía permanecía sin descifrar.  

3.000 millones de bases de ADN

La conocida 'doble hélice' del ADN está compuesta por dos hebras de bases –una suerte de letras químicas unidas por puentes de hidrógeno– que se enroscan como un tirabuzón formando los brazos de los cromosomas, los filamentos en forma de equis localizados en el núcleo de las células. El genoma humano consta aproximadamente de 3.000 millones de pares de bases de ADN. Según indican los investigadores en la nota de prensa, la disponibilidad de una secuencia más completa y sin huecos del genoma es fundamental para comprender “todo el espectro de la variación genómica humana y el condicionamiento genético de determinadas enfermedades”.

El trabajo ha sido realizado por el consorcio Telómero a Telómero (T2T) formado en 2019, entre otros, por miembros del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), que a su vez forma parte de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU; la citada Universidad de California, en Santa Cruz, y la Universidad de Washington, Seattle. El NHGRI ha financiado la mayor parte del proyecto.

Dos mil genes por estudiar

El nuevo genoma de referencia, denominado T2T-CHM13, añade cerca de 200 millones de pares de bases de nuevas secuencias de ADN, entre las que se encuentran 99 genes que “probablemente” codifican proteínas y casi 2.000 genes que todavía necesitan un estudio más profundo. También corrige miles de errores estructurales en la que hasta ahora era la secuencia de referencia.

Las lagunas que ahora cubre la nueva secuencia abarcan la totalidad de los brazos cortos de cinco cromosomas humanos y cubren algunas de las regiones más complejas del genoma. Entre ellas, secuencias de ADN repetitivas que se encuentran en importantes estructuras cromosómicas como los telómeros (los extremos de los cromosomas) y los centrómeros (el estrechamiento del cromosoma que separa un brazo corto de un brazo largo) que coordinan la separación de los cromosomas replicados durante la división celular.

La nueva secuencia también revela duplicaciones de segmentos no detectadas anteriormente, en muchas ocasiones porque la tecnología disponible entonces no era capaz de hacerlo. Se trata de largos tramos de ADN que se duplican y que desempeñan importantes funciones tanto en la evolución como en el desarrollo de enfermedades. “Muchas de las regiones recién reveladas tienen funciones importantes en el genoma aunque no incluyan genes activos”, indican los investigadores.

"Hay una profunda ventaja en ver el genoma entero como un sistema completo. Nos pone en situación de desentrañar cómo funciona ese sistema"

David Haussler — Director del Instituto de Genómica de la Universidad de California en Santa Cruz

“Hay una profunda ventaja en ver el genoma entero como un sistema completo. Nos pone en situación de desentrañar cómo funciona ese sistema”, señala David Haussler, director del Instituto de Genómica de la Universidad de California en Santa Cruz. “Hemos conseguido una enorme comprensión de la biología humana y de las enfermedades al disponer de aproximadamente el 90% del genoma humano, pero había muchos aspectos importantes que permanecían ocultos, fuera de la vista de la ciencia, porque no teníamos la tecnología necesaria para leer esas partes del genoma. Ahora podemos situarnos en la cima de la montaña y ver todo el paisaje que hay debajo y obtener una imagen completa de nuestro patrimonio genético humano”.

El nuevo genoma de referencia de T2T complementará el genoma de referencia humano estándar, conocido como Genome Reference Consortium build 38 (GRCh38), que tuvo su origen en el Proyecto Genoma Humano, financiado con fondos públicos, y que se ha ido actualizando continuamente desde el primer borrador en el año 2000 (anunciado en aquella solemne ceremonia política de Clinton y Blair).

Pangenómica: la nueva meta

“Estamos añadiendo un segundo genoma completo, y luego habrá más”, explica Haussler. “La siguiente fase consiste en pensar que la referencia del genoma de la humanidad no es una única secuencia genómica. Se trata de una profunda transición, el presagio de una nueva era en la que acabaremos captando la diversidad humana de forma imparcial”.

El Consorcio T2T se ha unido ahora al Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano, cuyo objetivo es crear una nueva “referencia del pangenoma humano” basada en las secuencias genómicas completas de 350 individuos. El pangenoma es la colección de todos los genes de una especie, tanto los que tienen en común todos los individuos como los que difieren entre unos y otros.

“La pangenómica consiste en captar la diversidad de la población humana, y también en asegurar que hemos captado el genoma completo de forma adecuada”, apunta Benedict Paten, profesor asociado de ingeniería biomolecular en la Universidad de California, coautor de los trabajos de T2T y líder del proyecto de pangenómica. “Si no disponemos de un mapa de estas regiones del genoma difíciles de secuenciar en múltiples individuos, nos estamos perdiendo una gran cantidad de variación presente en nuestra población”.

TF