Descubren cómo las células del intestino avisan al cerebro para que corte el hambre cuando hay una infección

El equipo de David Julius, que ganó el Premio Nobel de Medicina de 2021 por identificar los mecanismos por los que percibimos la temperatura, el dolor y la presión, acaba de identificar cómo viaja la señal que corta el apetito desde el intestino al cerebro en casos de infección parasitaria. El hallazgo es relevante porque identifica el mecanismo por el que células que no disponen de conexión sináptica activan una respuesta que llega al sistema nervioso y modifica la conducta.

Para el trabajo, que se publica este miércoles en la revista Nature, los autores rastrearon la vía molecular que conecta el sistema inmunitario intestinal con el cerebro durante una infección de gusanos parasitarios e identificaron un inesperado sistema de comunicación entre dos tipos de células. El resultado es una pérdida del apetito similar a lo que ocurre durante una gastroenteritis y el conocimiento de este mecanismo podría ayudar a entender mejor diversas afecciones que implican molestias intestinales, desde intolerancias alimentarias hasta el síndrome del intestino irritable.

“La pregunta que queríamos responder no era solo cómo el sistema inmunitario combate a los parásitos, sino cómo recluta al sistema nervioso para modificar el comportamiento”, dice Julius. “Resulta que existe una lógica molecular muy elegante que explica cómo sucede esto”.

De la náusea a la pérdida de hambre

La relación que descubrió el equipo de Julius se produce entre dos tipos de células poco comunes en el intestino. Las células en penacho (o células tuft) detectan parásitos y activan las defensas inmunitarias y las células enterocromafines (EC), que liberan señales que activan las fibras nerviosas que se conectan con el cerebro. Se sabe que las primeras provocan sensaciones como náuseas, dolor y malestar intestinal, pero se desconocía si se comunicaban con las células en penacho.

“En mi laboratorio llevamos mucho tiempo interesados en cómo las células en penacho, después de responder inicialmente a una infección parasitaria, liberan señales a otros tipos de células”, dice Richard Locksley, inmunólogo de la UCSF y coautor principal. Durante un sofisticado experimento, la primera autora, Koki Tohara, descubrió que al ser expuestas las moléculas de succinato emitidas por el gusano parásito las células en penacho liberaban acetilcolina, un mensajero químico utilizado principalmente por las neuronas. Después, cuando se añadió acetilcolina a tejido intestinal cultivado en laboratorio que contenía células EC, estas liberaron serotonina. Esto activó las fibras del nervio vago que transmiten señales del intestino al cerebro.

Esto explica por qué al principio te sentís bien, pero después empezás a sentirte mal. El intestino espera a confirmar que la amenaza es real y persistente antes de indicarle al cerebro que cambie tu comportamiento

“Lo que descubrimos es que las células en penacho hacen algo que hacen las neuronas, pero mediante un mecanismo completamente diferente”, explica Tohara. “Utilizan acetilcolina para comunicarse, pero sin la maquinaria celular habitual de la que dependen las neuronas para liberarla”. El equipo también descubrió que las células en penacho liberan acetilcolina en dos fases distintas: una breve ráfaga en la primera fase y una liberación lenta y sostenida cuando el sistema inmunitario ha generado una respuesta completa, lo que explica por qué las personas a menudo no pierden el apetito hasta varios días después de que comienza la infección. 

“Esto explica por qué al principio te sentís bien, pero después empezás a sentirte mal a medida que la infección se establece”, dice Julius. “El intestino básicamente espera a confirmar que la amenaza es real y persistente antes de indicarle al cerebro que cambie tu comportamiento”.

Más allá de los parásitos

Los autores comprobaron el mecanismo en experimentos con ratones, a los que infectaron con un gusano parásito y monitorizaron su ingesta de alimentos. Los animales con las células en penacho intactas comieron menos a medida que la infección se extendía. Los ratones modificados genéticamente para carecer de la maquinaria productora de acetilcolina en sus células en penacho siguieron comiendo con normalidad, lo que confirma que la cadena molecular impulsa la respuesta conductual.

El resultado es relevante para entender mecanismos de defensa en otros epitelios barrera, como las vías respiratorias, expuestas a virus, bacterias y otras infecciones por hongos

Según los autores, estos nuevos hallazgos podrían ser relevantes para el tratamiento de los síntomas de una infección parasitaria. “Controlar la producción de células en penacho podría ser una forma de controlar algunas de las respuestas fisiológicas asociadas con estas infecciones”, sostiene Locksley, quien cree que el estudio también podría tener implicaciones más amplias. Dado que las células en penacho se encuentran en todo el cuerpo, desde las vías respiratorias, la vesícula biliar y el tracto reproductivo, el descubrimiento podría contribuir a conocer mejor afecciones como el síndrome del intestino irritable, las intolerancias alimentarias y el dolor visceral crónico.

“Una interfaz sensorial”

Félix Viana, experto en neurobiología del dolor y la inflamación del Instituto de Neurociencias de Alicante (UMH-CSIC), cree que el artículo es interesante, como todos los de David Julius, que tiene siempre abordajes muy creativos. “Aquí continúa en la senda de entender mecanismos de comunicación paracrina en relación a trastornos gastrointestinales y dolor visceral”, asegura. En su opinión, el resultado también es “relevante para entender mecanismos de defensa en otros epitelios barrera, como las vías respiratorias, expuestas a virus, bacterias y otras infecciones por hongos”.

José Luis Trejo, investigador del Centro de Neurociencias Cajal (CNC-CSIC), cree que este resultado nos muestra el epitelio intestinal como una interfaz sensorial. “Este trabajo descubre que el epitelio intestinal puede controlar la conducta a través de señales químicas no neuronales y dependientes del tiempo”, asegura. “Esto, a su vez, podría servir para desarrollar dianas terapéuticas ante problemas digestivos, o utilizar este conocimiento en problemas intestinales derivados, no solo de parásitos”.

Podría servir para desarrollar dianas terapéuticas ante problemas digestivos, o utilizar este conocimiento en problemas intestinales derivados, no solo de parásitos

Trejo también considera particularmente interesante que el sistema funcione en dos fases. En la primera se libera acetilcolina de manera aguda y transitoria, pero solo cuando la infección progresa emerge un segundo modo de liberación sostenida de acetilcolina, que termina activando el nervio vago y afectando a la pérdida de apetito. “Es decir, es una señal bifásica donde solo la componente sostenida tiene consecuencias”, resume. “El sistema no responde a la presencia del estímulo, sino a su persistencia. Solo cuando se supera un umbral temporal y espacial, actúa”.

“Un trabajo impresionante”

Francesco de Virgilis, investigador del CNC-CSIC especialista en el eje cuerpo-cerebro, cree que es un trabajo impresionante que aporta muchas cosas nuevas e interesantes. “Se sabía que las células tuft producían el neurotransmisor acetilcolina, pero no se conocía toda la vía de señalización que llegaba al cerebro”, explic. En su opinión, uno de los aspectos más relevantes es que por primera vez se documenta con detalle una ruta específica en la que, en ausencia de vesículas sinápticas y excitabilidad eléctrica, las células pueden modular la señalización sensorial y controlar la conducta. “Una de las cosas importantes es que hacen una observación más fisiológica, como el hecho de que pierdes el hambre”, señala. “Es un comportamiento muy concreto para el que encuentran una explicación molecular, creo que algo tan secuencial no se ha visto en otros órganos”.

Es un comportamiento muy concreto para el que encuentran una explicación molecular, creo que algo tan secuencial no se ha visto en otros órganos

Para el investigador, el hallazgo abre la puerta a plantearse nuevos tratamientos para varios problemas del intestino. “Y no solo a nivel local, sino que también a nivel distal, es decir, más lejos”, dice. “Por ejemplo, puedes modular el nervio vago o elegir otras dianas para mejorar la respuesta del intestino. Ahora mismo damos antiinflamatorios o corticoides, que son muy fuertes y actúan a nivel sistémico, mientras que esto permitiría plantear soluciones más específicas”.