Se hizo morder por 200 serpientes venenosas: ¿servirá su sangre para crear un antiveneno universal?
El estadounidense Tim Friede lleva más de dos décadas dejándose morder por decenas de serpientes venenosas en su casa de Wisconsin y subiendo videos bastante sórdidos a YouTube. Su nombre, conocido hasta ahora por unos cuantos aficionados a la herpetología, dio la vuelta al mundo después de que un equipo de científicos haya usado su sangre para desarrollar un antídoto de vocación universal.
Los detalles se ofrecen en un trabajo publicado en la revista Cell en el que el equipo de Jacob Glanville revela que usó un vial con 40 mililitros de sangre de Friede para obtener una serie de anticuerpos y desarrollar un antiveneno “que protege contra especies como la mamba negra, la cobra real y la serpiente tigre en ensayos con ratones”. Según Glanville, director ejecutivo de la empresa Centivax, el nuevo antiveneno combina anticuerpos protectores y un inhibidor de toxinas conocido como varespladib, “abriendo el camino hacia un antisuero universal”.
La pregunta que nos hicimos fue: ¿podríamos crear un cóctel de anticuerpos a partir de alguien inmune a las serpientes para que todos estuviéramos protegidos?“, explica el coautor del artículo Peter Kwong. ”Y hemos identificado anticuerpos muy especiales que protegen a las personas del veneno de los llamados elápidos o serpientes neurotóxicas“.
Una de las ventajas principales de esta aproximación, según sus creadores, es que los antivenenos actuales se crean inmunizando a caballos y ovejas con veneno y recolectando su plasma con anticuerpos que, al ser de origen animal, puede provocar reacciones adversas como el shock anafiláctico. En cambio, si los anticuerpos proceden de una persona, el riesgo de estas reacciones adversas es mucho menor.
Respecto a las dudas éticas de la investigación, los científicos afirman que no participaron en las inoculaciones de veneno a las que se sometió Friede, sino que aprovecharon que ya lo había hecho para estudiar su sangre por un bien mayor, que es desarrollar posibles antídotos. “No aconsejamos a Friede que hiciera esto y nadie más necesita hacerlo de nuevo; tenemos todas las moléculas que necesitamos”, dice Glanville en la revista Nature, al tiempo que advierte a las personas que no sigan el ejemplo. Por otro lado, Centivax también contrató a Friede, que figura como asesor de la compañía.
Dos anticuerpos clave
“Se identificó un donante humano adulto masculino hiperinmune con un historial documentado de 18 años de 856 autoinmunizaciones a venenos, que abarcaron el período de 2001 a 2018”, describen los autores en el trabajo. Las autoinmunizaciones documentadas incluyeron mambas, cobras, serpientes de cascabel, cobras de agua y taipanes, entre otras serpientes, todas de la familia de los elápidos, que abarca aproximadamente la mitad de todas las especies venenosas.
Al analizar el plasma sanguíneo, los investigadores descubrieron que al exponerse al veneno de alrededor de 200 serpientes durante varios años, Friede había generado anticuerpos que eran efectivos contra varias neurotoxinas de serpientes a la vez. “Durante casi 18 años, el donante se había sometido a cientos de mordeduras y autoinmunizaciones con dosis crecientes de 16 especies de serpientes muy letales que normalmente matarían a un caballo”, afirma Glanville.
Durante casi 18 años, el donante se había sometido a cientos de mordeduras y autoinmunizaciones con dosis que normalmente matarían a un caballo
Los investigadores aislaron los anticuerpos que reaccionaban con las neurotoxinas presentes en los venenos de las serpientes analizadas y después los probaron en ratones envenenados en diferentes cantidades. En concreto, hallaron dos anticuerpos que reaccionaban contra dos componentes del veneno de los elápidos: unos péptidos llamados neurotoxinas de cadena corta (SNX) y las neurotoxinas de cadena larga (LNX), que se unen a los receptores en las células nerviosas y producen la parálisis.
El primer anticuerpo del donante, llamado LNX-D09, protegió a los ratones de una dosis letal de veneno completo de seis de las especies de serpiente presentes en el panel. El segundo anticuerpo, llamado SNX-B03, extendió la protección a todo el panel. Para reforzar aún más el antisuero, el equipo añadió varespladib, que otorgó protección contra las fosfolipasas, otra toxina presente en el veneno de las serpientes que degrada el tejido muscular y nervioso.
“Obtuvimos una protección total sin precedentes para 13 de las 19 especies y, posteriormente, protección parcial para las restantes que analizamos”, afirma Glanville. “Los resultados sugieren que la combinación de tres componentes podría ser eficaz contra muchas otras serpientes elápidas, si no la mayoría, no analizadas en este estudio”. Tras probarlo en ratones, el equipo anuncia que su intención es probar el antiveneno con perros atendidos por mordeduras de serpiente en clínicas de Australia. Y también quieren desarrollar un antiveneno dirigido a la otra gran familia de serpientes venenosas: las víboras.
Un avance con controversias
Para Juan José Calvete, investigador del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC) y uno de los mayores expertos mundiales en venenos de serpiente, se trata de una valiosa prueba de concepto. “Es como si hubiéramos inmunizado a un hombre en lugar de a un caballo, en busca de los anticuerpos que reconocen las toxinas”, asegura. Sin embargo, sobre la metodología y la posibilidad de que este sea el camino hacia un antídoto universal, Calvete tiene serias dudas. “Eso da un titular muy periodístico, pero no va a ser posible simplemente por una cuestión numérica”, sostiene.
El especialista señala que los autores probaron la mezcla contra cantidades muy pequeñas de veneno en los ratones que no permiten extraer conclusiones sobre su efecto ante una mordedura real. “Con una cantidad tan pequeña, aquellas toxinas que contribuyen a la letalidad del veneno son muy pocas, estás neutralizando la punta del iceberg”, asegura. “En una situación real tendrías un veneno que no es así de simple y habría otro montón de toxinas que aquí no aparecen y que te matarían si el veneno se inyecta en suficiente cantidad”.
La idea de desarrollar un antídoto universal aún me parece lejana, dada la gran variabilidad y complejidad de los venenos de serpiente
Susana Vázquez Torres, investigadora del CNIO que trabajó en el diseño de proteínas sintéticas mediante inteligencia artificial contra los venenos de serpiente, cree que los datos son interesantes y prometedores. “No obstante, la idea de desarrollar un antídoto universal aún me parece lejana, dada la gran variabilidad y complejidad de los venenos de serpiente”, explica. “Considero más viable y potencialmente más eficaz centrar los esfuerzos en tratamientos adaptados a regiones geográficas de alto riesgo”.
A juicio de Vázquez, el trabajo es sólido, pero metodológicamente no representa una innovación significativa, ya que recurre a la estrategia tradicional de inmunización de animales. “Además, surgen importantes consideraciones éticas: el protagonista del estudio se expuso a mordeduras sin supervisión médica o científica previa, y, según reportes de la BBC, él mismo ha reconocido haber sido hospitalizado como consecuencia”, apunta. “En comparación con nuestro trabajo, considero que nuestras moléculas son igual de efectivas, con tiempos de desarrollo significativamente más cortos”, concluye. “En lo personal, creo que el futuro de los antivenenos reside en el diseño asistido por inteligencia artificial y métodos computacionales, y no en el uso de animales”.
Obstáculos contra la universalidad
A Juan José Calvete, la posibilidad de desarrollar un antídoto universal le parece sencillamente inviable en los términos actuales. Dada la variedad de toxinas presentes en los venenos de las serpientes, argumenta, necesitarías crear una mezcla de anticuerpos tan grande que sería difícil de suministrar a tiempo a los sujetos. “Para una fórmula universal a lo mejor necesitarías 50 gramos de anticuerpos, no daría tiempo a infusionar todo eso en el cuerpo de un mordido, porque la ventana de tiempo de las toxinas es la que es”, asegura.
La forma de afrontar el problema en la actualidad es por zonas geográficas. “Crear un antídoto panafricano sí está al alcance de la mano, pero ¿qué sentido tendría ampliarlo a las serpientes europeas que tienen unos venenos con toxinas diferentes y requeriría añadir otros anticuerpos, que lo que hace es diluir los anticuerpos africanos con otros que no te van a servir?”, se plantea Calvete.
“La experiencia nos dice que es difícil tener un antiveneno que cubra todas las serpientes de todas las áreas geográficas”, asegura Fran Bartolomé, especialista en enfermedades tropicales de Médicos sin Fronteras (MSF). “Es cierto que hay sueros que a lo mejor están diseñados para una sola área y tienen lo que llamamos paraespecificidad, es decir, que también cubren parcialmente otros venenos que pueden tener moléculas similares, que es donde ataca el antiveneno”.
La experiencia nos dice que es difícil tener un antiveneno que cubra todas las serpientes de todas las áreas geográficas
Sin embargo, hay otras cuestiones determinantes, como el posible costo. “Hay sueros que se supone que son muy buenos, pero si valen 300 o 400 euros un vial, y muchas veces nos hace falta hasta diez viales, eso supone 4.000 euros de tratamiento”, explica. “Imagínate ese costo para ese tratamiento en países como Níger, Burkina, etcétera. Eso es uno de los problemas a los que nos enfrentamos sobre el terreno si queremos ser realistas”.
“En el continente americano el 98% de los envenenamientos por serpientes es ocasionado por víboras y los anticuerpos recombinantes producidos son para elápidos, las especies con las que Friede se hizo morder”, apunta el científico mexicano, Alejandro Alagón, una autoridad internacional en la fabricación de antivenenos. Alagón considera que, científicamente, el artículo tiene un mérito enorme, pero también cree que en la práctica tendría poca aplicación ya que su costo sería muy elevado. “De varios miles de dólares por vial y se necesitan hasta diez viales”, apunta.
Friede tiene más anticuerpos
“Los críticos tienen razón”, admite Kwong en conversación por videoconferencia. “Tenemos que probar esto en perros con más dosis, porque los ratones son diminutos y muy diferentes de los humanos”. El investigador de la Universidad de Columbia también reconoce que no pueden interceptar todas las toxinas. “Necesitamos más antitoxinas. Así que estamos tratando de hacer eso ahora mismo. Tenemos otras dos antitoxinas que estamos intentando añadir para hacer potencialmente el cóctel con 4 o 5. Pero solo con tres ya estamos protegiendo contra 13 de las 19 más letales”, afirma.
Resulta que Tim tiene muchos otros anticuerpos. De hecho, ya estamos trabajando en tres o cuatro, eficaces contra otras toxinas presentes que esperamos controlar
Por otro lado, insiste, solo hay una docena de clases de toxinas. “Son muy variadas, pero no hay tantas, y si eliminamos una mayoría obtendremos algo que funciona”, insiste. “Porque nuestras antitoxinas se unen a todas las toxinas sin tener que distinguirlas de otras familias. Simplemente se unen de la misma manera y las eliminan”.
En cuanto a los costos, Kwong está convencido de que con el tiempo, y cuando todo el mundo sepa cómo fabricarlas, el precio bajará. Y se muestra muy esperanzado en su enfoque, porque en la sangre de Friede hay más anticuerpos prometedores. “Resulta que Tim tiene muchos otros anticuerpos”, asegura. “De hecho, ya estamos trabajando en tres o cuatro, eficaces contra otras toxinas presentes que esperamos controlar. Así que creo que lo que estamos haciendo es algo verdaderamente universal”.
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