Fase 4: cómo se hace farmacovigilancia de vacunas para el CoVid-19 en la Argentina pandémica

La fase 4 revisa efectos adversos e impacto en las infecciones y muertes.

La pandemia de CoVid-19 trajo, entre muchos efectos colaterales, una familia de palabras que no para de crecer: tapabocas, protocolo, contacto estrecho y variante son apenas algunas de las que se asocian rápidamente con el virus que se desparramó por el planeta. Detrás de esas palabras vinieron los conocimientos que traen aparejados: que la investigación de una vacuna en desarrollo se divide en fases muy previamente estandarizadas se repitió decenas de veces. Sin embargo, hay una fase de la que, con las dosis de cada laboratorio que haya llevado adelante su investigación ya en plena aplicación, se habla menos: la fase 4, que se lleva a cabo cuando el fármaco -en este caso, las vacunas- ya son comercializadas, y que mide la efectividad de ese fármaco en su campo de aplicación. En criollo: las personas estudiadas son las que reciben la vacuna a través de la campaña oficial de inoculación.

"La fase 4 de una investigación de vacunas es un proceso menos controlado que todo lo que ocurre hasta la fase 3, donde se compara el efecto de esa fórmula con un placebo. En la fase 4, con una base mucho más masiva de personas que reciben esa dosis, se investiga principalmente dos cosas: qué efectos adversos leves y graves se producen y cómo impacta la vacunación en el número de hospitalizaciones, de pases a terapia intensiva, de casos positivos confirmados y también de muertes", explica el médico infectólogo Eduardo López, integrante del comité de expertos asesor del Ministerio de Salud de la Nación.

En la fase 4 se investiga principalmente dos cosas: qué efectos adversos leves y graves se producen y cómo impacta la vacunación en el número de hospitalizaciones, de pases a terapia intensiva, de casos positivos confirmados y también de muertes.

Eduardo López Médico infectólogo

Gonzalo Pérez Marc, médico que integró el equipo que lideró la investigación de fase 3 de Pfizer en el Hospital Militar y que ahora mismo encabeza allí la investigación de la vacuna de Medicago basada en una planta, detalla: "La fase 4 permite evaluar esa fórmula que estés investigando ya fuera del control estricto de un ensayo clínico: ¿qué pasa con el que se vacunó algunos días antes o después de lo recomendado? ¿qué pasa con el que tomó una medicación que está contraindicada justo al momento de recibir la dosis? Todo eso se devela con datos que obtenés y procesás en las fase 4".

Daniel Stecher es médico infectólogo y, como parte de la Dirección de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles (DiCEI) del Ministerio de Salud de la Nación, integrante de la Comisión Nacional de Seguridad en Vacunas (CoNaSeVa). Esos son los organismos que reportan periódicamente informes de vigilancia de vacunas en el marco de la campaña de inoculación contra el CoVid-19: el último es de julio. "La fase 4 sirve, entre otras cosas, para tener registro de algún efecto adverso que se produce en un caso de cada 100.000 aplicaciones, algo imposible de detectar en la fase previa, en la que los ensayos más grandes alcanzan las 40.000 aplicaciones", explica Stecher.

¿Cómo organiza ahora mismo la Argentina la vigilancia de las vacunas que se están aplicando para contener la pandemia de CoVid-19? Un dato alcanza para ilustrar las dimensiones que requiere esa vigilancia: "En un año normal, el promedio de reportes de efectos adversos que recibimos es de 1.500 casos, contemplando las 20 vacunas obligatorias del calendario nacional. En el primer semestre de 2021 recibimos unos 50.000", describe Stecher. Para hacer frente a esa demanda se amplió el equipo que se ocupa de la vigilancia de vacunas: eran tres personas e incorporaron a cuatro. "Además, hay un referente en cada provincia que representa al área de seguridad en vacunas: reúne toda la información de la jurisdicción y así se arma el mapa de todo el país", explica Stecher.

La fase 4 sirve, entre otras cosas, para tener registro de algún efecto adverso que se produce en un caso de cada 100.000 aplicaciones, algo imposible de detectar en la fase previa, en la que los ensayos más grandes alcanzan las 40.000 aplicaciones.

Daniel Stecher Médico infectólogo

El área que integra se ocupa de evaluar los llamados cada uno de los llamados "evento supuestamente atribuido a vacunación e inmunización" (EVASI). "Cuando una persona refiere a su médico o en el lugar al que va a la guardia o incluso a través de un 0800 que presentó alguno de estos eventos eso se incorpora a un sistema. A través de distintos parámetros establecidos por la Organización Mundial de la Salud lo que hacemos en nuestro equipo es determinar si efectivamente ese episodio se vincula o no a la vacuna", sostiene. "Estos reportes no son de índole obligatoria, dependemos de la buena voluntad de los profesionales que reciben el caso. También ocurre siempre que hay una nueva vacuna que al principio suele haber mayor cantidad de reportes porque quienes la reciben están más atentos y sensibles a este tipo de síntomas", describe. En el caso de la vacunación contra el CoVid-19 otro factor impacta en esa curva: los trabajadores de la salud, una población especialmente atenta a que se completen los pasos de la farmacovigilancia, fueron los primeros en recibir las dosis.

Según explica Stecher, los laboratorios que están aplicando sus vacunas y tienen sede local en la Argentina deben presentar un plan de gestión de riesgos ante la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), y deben comprometerse a reportar periódicamente su información sobre efectos adversos ante esa dependencia. elDiarioAR consultó ante ANMAT si AstraZeneca, que es el único de los laboratorios cuyas vacunas ya se están aplicando en la Argentina que tiene representación local, cumplía con esta obligación. Fuentes de esa administración explicaron que el laboratorio efectivamente está sujeto a la obligación de emitir y presentar sus reportes y que lo está haciendo, pero que la información sobre efectos adversos es confidencial y, eventualmente, la da a conocer la CoNaSeVa.

Según el último reporte que elaboran en conjunto la DiCEI y la CoNaSeVa, hasta el 30 de junio de este año se habían producido 48.345 casos de eventos supuestamente atribuidos a la vacunación sobre un total de 20.543.325 dosis aplicadas. Se trata de una tasa de 253,33 eventos por cada 100.000 dosis aplicadas. El informe, por su fecha de elaboración, no contempla las dosis de vacuna Moderna que recibieron adolescentes con factores de riesgo ni personas que decidieron combinar su esquema de vacunación ante el faltante del segundo componente de Sputnik V

La tasa de efectos adversos posiblemente atribuibles a la vacunación no es pareja entre Sputnik V, AstraZeneca y Sinopharm. Según el informe oficial, en el caso Sputnik V alcanza a 458,11 casos por cada 100.000 dosis aplicadas, mientras que en cuanto a AstraZeneca es de 72,02 casos por cada 100.000 dosis aplicadas y en el de Sinopharm, de 44,49 casos por cada 100.000 dosis aplicadas. El 73,1% de las personas que reportaron alguno de estos efectos fueron mujeres, y la edad promedio de los casos reportados fue de 40 años. La cefalea, la fiebre, el dolor local o alguna reacción en el lugar de la vacuna fueron los efectos más frecuentes en todos los casos.

La tasa de efectos adversos posiblemente atribuibles a la vacunación no es pareja. En el caso Sputnik V alcanza a 458,11 casos por cada 100.000 dosis aplicadas; en AstraZeneca es de 72,02 casos y en el de Sinopharm, de 44,49 casos por cada 100.000 dosis.

Pero entre esos "ESAVI" de los que da cuenta el informe hay un 1,07% que responde a efectos graves, es decir, que requirieron hospitalización. Entre personas vacunadas con Sputnik V hubo dos casos de trombocitopenia inmune -baja de plaquetas en sangre- uno de pericarditis y otro de síndrome de Guillain-Barre, que produce desde hormigueo hasta de parálisis. Entre las personas que recibieron AstraZeneca hubo tres casos de trombosis con trombocitopenia. "Está en investigación si efectivamente estos casos de trombosis tuvieron que ver con la vacuna o no", dice Stecher. Ante la consulta sobre cuánto tiempo lleva determinar eso, responde: "No te puedo decir. Depende de si están todos los estudios hechos, de si el caso fue en un hospital de la Ciudad Autónoma o en un paraje rural al que es difícil acceder. No puedo decir una fecha exacta".

Además de revisar los efectos adversos, la fase 4 sirve para analizar, ya en el campo de aplicación, el impacto que tiene la inoculación en la cantidad de casos, de muertes y de internaciones. Analía Rearte, titular de la Dirección Nacional de Epidemiología que depende de la cartera de Salud, explica que aproximadamente cada dos semanas se hace el entrecruzamiento entre la evolución de la campaña de vacunación y la curva de casos, de internaciones y de fallecimientos. Según las estadísticas más actualizadas de esa dependencia, el 1,8% de las personas que recibieron una dosis de alguna vacuna dieron positivo de CoVid-19 tras considerarse inmunizados, es decir, al menos 21 días después de recibir la fórmula. En el caso de quienes recibieron dos dosis, esa tasa bajó al 1,6%. En cuanto a fallecimientos, murieron de CoVid-19 el 0,06% de las personas que habían recibido una dosis, y el 0,02% de quienes habían recibido las dos. Entre esos fallecidos, más del 90% eran mayores de 60 años.

La fase 4 está entre nosotros, aunque no se hable tanto de ella.

JR

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