Inyectar un virus en el cerebro para frenar las crisis epilépticas

Tres personas con epilepsia resistente a los medicamentos experimentaron una reducción del 90% de sus crisis gracias a la inyección de un virus modificado genéticamente en el cerebro. El resultado forma parte de un ensayo clínico pionero que busca una alternativa terapéutica para el 30% de los pacientes que no responden a la medicación y cuya única opción es una cirugía invasiva para extirpar o quemar la zona que desencadena los ataques.

El equipo de Yang Dai, neurocirujano del Hospital Xuanwu de la Universidad Médica Capital de Pekín, China, presentó los detalles de la fase inicial del ensayo en The New England Journal of Medicine (NEJM). En esta primera etapa, se evaluó la seguridad de la técnica en tres pacientes varones, de entre 28 y 37 años, que padecían epilepsia asociada a lesiones en el hipocampo y sufrían un promedio de cuatro crisis mensuales. En los tres casos, la enfermedad había sido diagnosticada entre 10 y 25 años antes. Ninguno se había sometido a cirugías previas y todos presentaban resistencia comprobada al menos a dos medicamentos antiepilépticos convencionales.

Combinar genes y fármacos

La terapia se conoce como «neuromodulación quimiogenética» y, en términos muy sencillos, consiste en inyectar en el cerebro un virus inofensivo que transporta un gen que vuelve a las neuronas sensibles a un fármaco antipsicótico llamado clozapina. El medicamento se administra posteriormente y actúa como un interruptor que detiene los ataques.

Los cirujanos planificaron una intervención de precisión, guiada por imágenes, para llevar el virus hasta el foco epiléptico. A partir de una reconstrucción en 3D del hipocampo de cada paciente, trazaron tres trayectorias de entrada muy precisas e inyectaron el virus, mezclado con un líquido de contraste, bajo control de resonancia magnética en tiempo real. Dos semanas después, los pacientes comenzaron a tomar por vía oral dosis muy bajas de clozapina que, al unirse únicamente a los receptores modificados, frenaron la actividad eléctrica excesiva que desencadena las crisis. Según revela la revista Nature, alrededor de dos meses más tarde, el promedio mensual de crisis se había reducido de 4,5 a 0,5 en dos de los participantes y de cuatro a ninguna en el tercero.

Esta técnica de precisión permitió alcanzar más del 95% del foco afectado con una cantidad muy pequeña y localizada de virus. Al actuar únicamente sobre la actividad eléctrica de las neuronas, en lugar de cortar o quemar la zona, se preservó la estructura del hipocampo. Esto permite controlar las crisis sin provocar secuelas ni deterioro cognitivo en los pacientes, según los autores.

Aunque el diseño del experimento no permite determinar si el efecto se debió a la combinación de la terapia génica y la clozapina o a uno solo de esos componentes, los autores informan que uno de los participantes sufrió dos crisis cuando dejó de tomar clozapina de manera imprevista. Los episodios cesaron cuando retomó el tratamiento. En cuanto a los riesgos de los virus adenoasociados, que en otros experimentos provocaron reacciones inmunitarias adversas, los investigadores sostienen que el uso de dosis tan pequeñas reduce la probabilidad de reacciones graves.

Una de las ventajas de esta técnica, según sus creadores, es que, a diferencia de otras terapias génicas que actúan de forma fija e irreversible, permite ajustar o interrumpir el tratamiento según las necesidades de cada persona, sin afectar al resto del cerebro. De todos modos, los expertos advierten que, a largo plazo, será necesario reemplazar la clozapina por fármacos de diseño más específicos para evitar los efectos secundarios que este antipsicótico puede provocar con el tiempo.

Potencialmente revolucionario

José María Serratosa, responsable de la Unidad de Epilepsia y director del Laboratorio de Neurología Genética del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, recuerda que se trata de un estudio inicial, con solo tres pacientes y sin grupo de control, por lo que todavía no permite demostrar la eficacia del tratamiento. “Los resultados son prometedores, pero será necesario confirmarlos en estudios más amplios y con un seguimiento más prolongado”, señala. “Puede ser útil para pacientes que no pueden operarse de la epilepsia por el riesgo de sufrir secuelas, ya que permite evitar la extirpación de tejido. Los riesgos de integración del vector en el genoma en una enfermedad con una mortalidad limitada son una incógnita, pero existen”.

Manuel Toledo Argany, jefe de la Unidad de Epilepsia del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona e investigador del VHIR, considera muy prometedor que la técnica se haya probado en humanos y haya mostrado resultados positivos, aunque solo sea en tres pacientes. “Si se confirma que el resultado es muy potente y beneficioso, será revolucionario, porque hay un 30% de las epilepsias resistentes a los fármacos”, explica a elDiario.es. La técnica, agrega, será especialmente útil para los pacientes con epilepsia resistente cuyo foco se encuentra en ambos hipocampos y que no pueden someterse a una operación porque quedarían sin capacidad para generar recuerdos, como ocurrió con el famoso paciente H. M..

Si se confirma que el resultado es muy potente y beneficioso, será revolucionario, porque hay un 30% de las epilepsias resistentes a los fármaco

Manuel Toledo Argany — Jefe de la Unidad de Epilepsia del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona

Aunque la palabra virus tiene connotaciones negativas, recuerda Toledo, en este caso solo funciona como vehículo para conseguir que las neuronas reaccionen a un fármaco. “No es una cura definitiva de la epilepsia, sino un tratamiento que detendrá las crisis si tiene éxito”, señala. Sobre el uso de clozapina, explica que es un medicamento que se dejó de utilizar por sus posibles efectos adversos a largo plazo y espera que se encuentren alternativas mejores. Aunque coincide con los autores en que es esperable que la terapia no tenga consecuencias negativas porque “se retira la medicación y se acabó”, considera conveniente observar durante un tiempo qué sucede con la memoria y las capacidades de estos pacientes, por precaución.

Toledo recuerda que hay varios ensayos en marcha sobre terapias génicas que considera muy interesantes. Uno está dirigido contra las epilepsias monogénicas y otro, codirigido por su equipo del Vall d’Hebron, pondrá a prueba una terapia innovadora dirigida específicamente a bloquear el microRNA-134, que demostró una gran eficacia en modelos animales, incluidos perros con epilepsia espontánea.

“Está diseñada para administrarse de manera sencilla mediante una punción lumbar en el líquido cefalorraquídeo y modular proteínas cerebrales para reducir la excitabilidad de las neuronas en todo el cerebro”, explica. “A diferencia de los abordajes localizados en el hipocampo, esta técnica busca servir para cualquier tipo de epilepsia refractaria en adultos que no puedan operarse. Está previsto que comience su fase 1 en humanos a principios de 2027”, agrega.